Prävention des sekundären, zerebralen Organschadens durch Stimulation des AT2- und mas-Rezeptors in einem Modell des akuten Lungenversagens
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das akute Lungenversagen des Erwachsenen, „Acute Respiratory Distress Syndrome“ (ARDS), ist eine schwere, lebensbedrohliche Erkrankung, die nicht nur die Lunge, sondern auch andere Organe, insbesondere das Gehirn, durch komplexe inflammatorische Prozesse schädigt. Bislang fehlen spezifische pharmakologische Therapieansätze, die sowohl die pulmonale Inflammation als auch die sekundären, zerebralen Organschäden abmildern könnten. Das Renin-Angiotensin-System (RAS) spielt bei der Pathophysiologie des ARDS und der zugrunde liegenden Inflammationsreaktion eine zentrale Rolle. Über den AT2- Rezeptor und den Rezeptor Mas werden antiinflammatorische und gewebeprotektive Effekte vermittelt. Mit Compound 21 (C21) und AVE 0991 stehen hochselektive Rezeptoragonisten bzw. Angiotensin(1-7)-Analoga zur Verfügung. Ziel des Projekts war es, das antiinflammatorische Potenzial dieser beiden Substanzen, also einer spezifischen pharmakologischen Stimulation der genannten Rezeptoren des RAS, sowie deren Kombination auf die pulmonale und zerebrale Inflammation, den Gasaustausch und die konsekutiven Organschäden zu untersuchen. Hierfür wurde ein experimentelles Modell an der Ratte verwendet, in dem durch wiederholte pulmonale Lavage ein akutes Lungenversagen induziert wurde. Als Hauptergebnis des Projekts konnte gezeigt werden, dass sowohl C21 als auch AVE 0991 eine signifikante Hemmung der pulmonalen Inflammation bewirkten. Die kombinierte Anwendung der beiden Substanzen verstärkte diesen Effekt, wirkte additiv und führte zudem zu einer Verbesserung des pulmonalen Gasaustauschs im tierexperimentellen Setting: Der arterielle Sauerstoffpartialdruck (PaO2) als Maß für die Schwere der Gasaustauschstörung im Lungenversagen wurde durch die Kombination der beiden Substanzen erhöht, während der arterielle Kohlendioxidpartialdruck (PaCO2) gesenkt wurde. Dies führte konsekutiv zu einer Verbesserung des Säure-Basen-Status der Versuchstiere. Durch eine pharmakologische Blockade der beiden Zielrezeptoren mittels selektiver Rezeptorantagonisten wie PD123319 und A779 wurden die beschriebenen Effekte aufgehoben, was die Rezeptorspezifität belegte. Im Gehirn konnte, wie vermutet, eine durch das experimentelle Lungenversagen induzierte Inflammationsreaktion nachgewiesen werden. Hier waren proinflammatorische Zytokine wie beispielsweise IL-1 und TNF-α erhöht. Eine direkte Stimulation des AT2- Rezeptors mittels C21 reduzierte diese potenziell gewebeschädigende Inflammation signifikant, nicht jedoch die Stimulation des Rezeptors Mas durch AVE 0991. Die Hintergründe dieser Beobachtung sind derzeit noch unklar. Zusammenfassend konnten im Rahmen des Projekts neue Hinweise darauf gewonnen werden, dass die kombinierte Stimulation des AT2-Rezeptors und des Rezeptors Mas zu einer Abmilderung der pulmonalen Inflammation und möglicherweise zu einer Verbesserung des Gasaustauschs führt. Dieser Effekt könnte ein vielversprechendes Prinzip zur Behandlung des akuten Lungenversagens sein. Aus klinischer Perspektive wäre ein wirksamer medikamentöser Therapieansatz für Patienten mit akutem Lungenversagen weiterhin erstrebenswert. Es bleibt abzuwarten, ob die Ergebnisse dieses Projekts im Rahmen klinischer Studien auf den Menschen übertragbar sind.
