Retrograde Signalwege und Änderungen im kardialen Metabolismus durch dysfunktionale Mitochondrien im Barth Syndrom

• Antragsteller: Dr. Jan Alexander Dudek
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 423600288

Barth Syndrom (BTHS) ist eine vererbte Form der Kardiomyopathie, die durch einen Defekt in der Biogenese des mitochondrialen Phospholipids Cardiolipin (CL) verursacht wird. Cardiolipin-defiziente Mitochondrien zeigen strukturelle Veränderungen der mitochondrialen Atmungskette, eine verringerte Respiration und eine verstärkte Bildung von Reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). In diesem Projekt wollen wir der Hypothese nachgehen, dass die mitochondriale Dysfunktion von einem retrograden Signalweg erkannt wird, der eine adaptive Antwort im Zellkern steuert.Mit Hilfe eines Mausmodells für Barth-Syndrom und Kardiomyozyten, die wir aus induzierten Patienten-Stammzellen gewonnen haben (iPSC-CM), werden wir die Aktivierung der Integrated Stress Response (ISR) und die Stabilisierung des Stress-induzierten Transkriptionsfaktors ATF5 nachweisen. Wir interessieren uns insbesondere für den molekularen Mechanismus, der für die Aktivierung retrograder Signalwege verantwortlich ist. Wir werden dazu die Kinasen identifizieren, die den ISR aktivieren. Die Rolle der ROS bei der Induktion retrograder Signalwege werden in einem Mausmodell untersucht, das die ROS-Mengen durch die Expression der pflanzlichen Alternativen Oxidase (AOX) reduziert. Wir interessieren uns für den molekularen Mechanismus, wie ATF5 in Zellen mit dysfunktionalen Mitochondrien stabilisiert wird. In funktionelle Mitochondrien wird ATF5 importiert und schnell abgebaut. Mit Hilfe eines in vitro Import Assays werden wir der Hypothese nachgehen, dass dysfunktionale Mitochondrien einen reduzierten ATF5-Import aufweisen und der Transkriptionsfaktor somit stabilisiert wird.Wir werden die Rolle dieser Signalwege beim metabolischen Umbau im Herzen untersuchen. Fettsäuren spielen eine vorherrschende Rolle bei der Energiegewinnung im Herzgewebe. Erste Untersuchungen haben gezeigt, dass der Fettsäuremetabolismus im Barth-Syndrom erheblich beeinträchtigt ist. Wir werden damit der Hypothese nachgehen, dass retrograde Signalwege den metabolischen Flux im Fettsäuremetabolismus reduzieren, da dieser zu einer erhöhten ROS Bildung führt. Wir werden den Signalweg identifizieren, der für die Induktion der LONP1 Protease im BTHS verantwortlich ist und den Beitrag von LONP1 zu den strukturellen Veränderungen der Atmungskette analysieren. Strukturelle Veränderung der Atmungskette und eine gesteigerte ROS-Bildung werden bei zahlreichen mitochondrialen Erkrankungen beobachtet. Hier untersuchen wir einen generellen molekularen Mechanismus wie mitochondriale Dysfunktionen eine adaptive Stressantwort auslösen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen