Retrograde Signalwege und Änderungen im kardialen Metabolismus durch dysfunktionale Mitochondrien im Barth Syndrom

• Antragsteller: Dr. Jan Alexander Dudek
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 423600288

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Mitochondrien spielen im Herzen eine wesentliche Rolle bei der Bereitstellung von Energie und bei der Aufrechterhaltung der Redoxhomöostase. Eine angeborene mitochondriale Dysfunktion beim Barth-Syndrom (BTHS) führt zu einer Kardiomyopathie, einer skelettalen Myopathie und zu einer Wachstumsverzögerung. Der Phänotyp der Kardiomyopathie ist mit einer diastolischen Dysfunktion bei erhaltener Pumpfunktion, einer verringerten kontraktilen Reserve und erhöhten Arrhythmien verbunden. BTHS wird durch einen Defekt in der Biosynthese des mitochondrialen Phospholipids Cardiolipin (CL) verursacht, das eine wichtige Rolle in der inneren Membran spielt. Ein CL-Mangel führt zu einem strukturellen Umbau der mitochondrialen Atmungskette und zu einer verringerten Aktivität des Krebszyklus. Darüber hinaus beeinträchtigt ein Defekt im mitochondrialen Calcium-Uniporter (MCU) die Aktivierung des mitochondrialen Stoffwechsels, verhindert die Anpassung des Metabolismus auf erhöhte Arbeitsbelastungen und gefährdet das Redoxgleichgewicht. Defekte in der Redoxhomöostase und in der Energiegewinnung verursachen Arrhythmien. Hier zeigen wir, dass der Energiestoffwechsel im BTHS insbesondere auch durch eine Verringerung der Fettsäureoxidation betroffen ist. Die Fettsäureoxidation liefert den größten Teil des Energiebedarfs im gesunden Herzen. Mitochondriale Dysfunktionen aktivieren retrograde Signalwege, die kompensatorische metabolische Veränderungen induzieren können. Dazu zeigen wir die Aktivierung der integrierten Stressreaktion (ISR), und die Phosphorylierung des eukaryotischen Initiationsfaktors 2α (eIF2α). Wir befassen uns mit dem molekularen Mechanismus, durch den eine mitochondriale Dysfunktion Sensorkinasen im endo-/sakroplasmatischen Retikulum aktiviert. ISR induziert die parallele Genexpression mehrerer Transkriptionsfaktoren, darunter ATF3, ATF4 und ATF5. Wir zeigen, dass die ATF4-Aktivierung bei BTHS erhebliche Veränderungen im kardialen Aminosäurestoffwechsel induziert. Mithilfe von markierten Substratmolekülen in vitro (iPSC-Kardiomyozyten) und in vivo (Mausmodell) beobachteten wir eine kompensatorische Hochregulierung der Serin-Biogenese und des Folatzyklus. ATF4 induziert einen Anstieg der Aktivität eines Cysteintransporters. So konnten wir eine erheblichen Erhöhung der Cysteinaufnahme im Herzen mit Hilfe der Positronenemissionstomographie (PET) eines Cysteinradiotracers in vivo nachweisen. Diese Stoffwechselveränderungen dienen dazu, die Glutathionbiosynthese zu steigern, um Defekte in der Redoxhomöostase auszugleichen. Zudem erhöht die ISR auch den anaplerotischen Glutaminfluß in den Krebszyklus, um so die Enegiegewinnung der Zelle zu verbessern. Diese Erkenntnisse über Stoffwechselveränderungen erlauben die Entwicklung neue Konzepte für therapeutische Interventionen bei mitochondrialen Kardiomyopathien, für die derzeit keine Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Cardiolipin remodeling in Barth syndrome and other hereditary cardiomyopathies. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 1866(8), 165803.
  Bertero, Edoardo; Kutschka, Ilona; Maack, Christoph & Dudek, Jan
  
• Metabolic Alterations Caused by Defective Cardiolipin Remodeling in Inherited Cardiomyopathies. Life, 10(11), 277.
  Wasmus, Christina & Dudek, Jan
  
• Grandfather’s moonlighting: hydralazine’s novel liaison with mitochondria. Cardiovascular Research, 118(1), 13-15.
  Dudek, Jan & Maack, Christoph
  
• Loss of Mitochondrial Ca 2+ Uniporter Limits Inotropic Reserve and Provides Trigger and Substrate for Arrhythmias in Barth Syndrome Cardiomyopathy. Circulation, 144(21), 1694-1713.
  Bertero, Edoardo; Nickel, Alexander; Kohlhaas, Michael; Hohl, Mathias; Sequeira, Vasco; Brune, Carolin; Schwemmlein, Julia; Abeßer, Marco; Schuh, Kai; Kutschka, Ilona; Carlein, Christopher; Münker, Kai; Atighetchi, Sarah; Müller, Andreas; Kazakov, Andrey; Kappl, Reinhard; von der Malsburg, Karina; van der Laan, Martin; Schiuma, Anna-Florentine ... & Maack, Christoph
  
• Mechano‐energetic aspects of Barth syndrome. Journal of Inherited Metabolic Disease, 45(1), 82-98.
  Dudek, Jan & Maack, Christoph
  
• Metabolic and Redox Regulation of Cardiovascular Stem Cell Biology and Pathology. Antioxidants & Redox Signaling, 35(3), 163-181.
  Dudek, Jan; Kutschka, Ilona & Maack, Christoph
  
• The integrated stress response to the rescue of the starved heart. Cardiovascular Research, 118(16), 3166-3168.
  Dudek, Jan; Bertero, Edoardo & Maack, Christoph
  
• Activation of the integrated stress response rewires cardiac metabolism in Barth syndrome. Basic Research in Cardiology, 118(1).
  Kutschka, Ilona; Bertero, Edoardo; Wasmus, Christina; Xiao, Ke; Yang, Lifeng; Chen, Xinyu; Oshima, Yasuhiro; Fischer, Marcus; Erk, Manuela; Arslan, Berkan; Alhasan, Lin; Grosser, Daria; Ermer, Katharina J.; Nickel, Alexander; Kohlhaas, Michael; Eberl, Hanna; Rebs, Sabine; Streckfuss-Bömeke, Katrin; Schmitz, Werner ... & Dudek, Jan
  
• Metabolic switch from fatty acid oxidation to glycolysis in knock‐in mouse model of Barth syndrome. EMBO Molecular Medicine, 15(9).
  Chowdhury, Arpita; Boshnakovska, Angela; Aich, Abhishek; Methi, Aditi; Vergel, Leon Ana Maria; Silbern, Ivan; Lüchtenborg, Christian; Cyganek, Lukas; Prochazka, Jan; Sedlacek, Radislav; Lindovsky, Jiri; Wachs, Dominic; Nichtova, Zuzana; Zudova, Dagmar; Koubkova, Gizela; Fischer, André; Urlaub, Henning; Brügger, Britta; Katschinski, Dörthe M. ... & Rehling, Peter
  
• Mutations in DNAJC19 cause altered mitochondrial structure and increased mitochondrial respiration in human iPSC-derived cardiomyocytes. Molecular Metabolism, 79, 101859.
  Janz, Anna; Walz, Katharina; Cirnu, Alexandra; Surjanto, Jessica; Urlaub, Daniela; Leskien, Miriam; Kohlhaas, Michael; Nickel, Alexander; Brand, Theresa; Nose, Naoko; Wörsdörfer, Philipp; Wagner, Nicole; Higuchi, Takahiro; Maack, Christoph; Dudek, Jan; Lorenz, Kristina; Klopocki, Eva; Ergün, Süleyman; Duff, Henry J. & Gerull, Brenda
  
• Tafazzin deficiency causes substantial remodeling in the lipidome of a mouse model of Barth Syndrome cardiomyopathy. Frontiers in Molecular Medicine, 4.
  Hachmann, Malte; Gülcan, Güntas; Rajendran, Ranjithkumar; Höring, Marcus; Liebisch, Gerhard; Bachhuka, Akash; Kohlhaas, Michael; Maack, Christoph; Ergün, Süleyman; Dudek, Jan & Karnati, Srikanth