Die Rolle häufiger und seltener genetischer Faktoren bei der Ätiologie genetischer Epilepsien und der Pharmakoresponse

• Antragsteller: Dr. Stefan Wolking
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 423633757

Epilepsie betrifft 0,5 bis 1% der Bevölkerung. Genetische Ursachen sind häufig, jedoch in vielen Fällen noch schlecht verstanden. Bei epileptischen Enzephalopathien (DEEs), schweren Epilepsiesyndromen des Kindesalters, konnten zunehmend monogene Ursachen nachgewiesen werden. Für die weitaus häufigeren genetischen generalisierten Epilepsien (GGE) liegt in der Regel eine komplexere genetische Ursache zugrunde. Wie bei anderen komplexen genetischen Erkrankungen konnten seltene und häufige Nukleotidvarianten als auch Copy number-Varianten nachgewiesen werden, welche bisher allerdings nur die Minderheit der GGE-Fälle erklären.Ein weiteres und neueres Feld ist die Pharmakogenetik bei Epilepsien. Diese zielt auf die Aufdeckung individualisierter Behandlungsansätze, basierend auf genetischen Biomarkern zur Prädiktion von Therapieansprechen und Nebenwirkungen. Während sie im onkologischen Bereich bereits etabliert ist, beschränken sich die Entdeckungen bei Epilepsie bisher auf Marker für Hautreaktionen.Das hier vorgeschlagen Projekt verfolgt 2 Ziele:1) Die Identifizierung genetischer Risikofaktoren für GGE und DEE.Wir werden hierzu die Rolle häufiger genetischer Varianten mit Hilfe der Transmissions-Disequilibrium-Technik (pTDT) untersuchen. Diese Methode beruht auf der Annahme, dass Epilepsiepatienten eine höhere Zahl an Risikomarkern für neuropsychiatrische Erkrankungen tragen und wurde rezent für andere komplexe genetische Erkrankungen wie Migräne oder Autismus beschrieben. Die Methodik basiert auf der Analyse von Trio Familien und benutzt den polygenen Risikoscore (PRS) um die Prädisposition für bestimmte Erkrankungen zu bewerten. Zur Erstellung der PRS discovery Kohorten werden wir die statistischen Daten großer Epilepsiekohorten (ILAE Meta-Analysen von 2014, 2018) und von öffentlich zugänglichen Kohorten anderer neuropsychiatrischer Erkrankungen verwenden. Es stehen hierfür 600 GGE und 340 DEE Trios zur Verfügung.2) Die Identifizierung genetischer Biomarker für Pharmakoresponse auf die Antiepileptika (AEDs): Lamotrigin, Levetiracetam und Valporat.Wir werden verschieden Methoden zur Analyse von Exom-Kohortendaten verwenden: Kandidatengenanalysen, Genset-Analysen, Analyse struktureller Varianten. Hierbei werden wir uns auf Gene fokussieren, die entweder Zielstrukturen der AEDs kodieren bzw. an der Pharmakokinetik beteiligt sind, wie etwa "drug transporter" oder Gene der Medikamenten-Metabolisierung. Für beide Ziele stehen uns bereits ausreichende Patienten- und Exom- bzw. Genotypdaten zur Verfügung, welche im Rahmen vorheriger Projekte geschaffen wurden.Dieses Projekt ist wichtig um einerseits die bereits gut etablierte Zusammenarbeit zwischen den Gruppen in Montreal und Tübingen weiter zu festigen und zum anderen um zukünftig eine selbständige klinisch, genetisch und bioinformatisch ausgerichtete Arbeitsgruppe am Standort Tübingen zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Patrick Cossette, Ph.D.