Eine kombinierte experimentale und bioinformatorische Untersuchung von toxischen kleinen RNAs, die essentielle Gene in Salmonella regulieren

• Antragsteller: Dr. Jens Georg
• Fachliche Zuordnung: Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 423781197

Kleine regulatorische RNAs (sRNAs) sind wichtige Komponten der bakteriellen Stressadaptation, da sie viele stress -oder situationsassozierte Gene auf post-trankriptionaler Ebene beeinflussen. Mit diesem Projekt wollen wir die bisher nur marginal untersuchte Klasse von sRNAs analysieren, deren (Über)-Expression zu schädlichen Effekten in der bakteriellen Zelle führt. Wir vermuten, das diese auf den ersten Blick, schädlichen sRNAs der Zelle tatsächlich dabei helfen mit speziellen, extremen Stresssituationen umzugehen, indem sie z.B. Dormanz oder Persistenz induzieren. Ein Beispiel ist die OxyS sRNA, welche bei oxidativem Stress exprimiert wird und eine indirekte und transiente Inhibition der Zellteilung verursacht. Auf diese Weise kann die Mutationsrate verringert und die Überlebensrate erhöht werden. Im Zuge dieses Projektes erwarten wir neue Konzepte für eine gesteuerte, sRNA-abhängige transiente Toxizität zu identifizieren, wobei z.B die Zellteilung, die Translation, die Replikation, die LPS Synthese oder die Expression von toxischen Proteinen, potentielle Ziele der post-transkriptionellen Regulation sein könnten. Neben der funktionellen Charakterisierung von sRNAs interessiert uns auch deren Evolution und die Evolution der sRNA Regulons. Einige (schädliche) sRNAs sind weit innnerhalb der Familie der Enterobacteriaceae konserviert. Da sRNA Zielgene aber teilweise sehr organismenspezifisch sind, ist es wahrscheinlich, dass sich auch die Toxizität auf einzelne Spezies beschränkt. Wir werden darum untersuchen, ob und wie es zu der spezifischen Evolution der Toxizitat einer sRNA in Salmonella oder verwandten (Sub)-Spezies kam und welche Rolle spezifische Lebensstile oder Wirtspräferenzen dabei spielten. Da eine große Anzahl von potentiell schädlichen sRNAs parallel gescreent werden muß ist dieses Projekt massgeschneidert für die Anwendung und Verbesserung von bioinformatorischen Methoden für die sRNA Zielgen Vorhersage und die (evolutionäre) Analyse von sRNAs,.Das Verständnis von bisher unbekannten Mechanismen der sRNA induzierten Persistenz oder Dormanz kann auch zu einem besseren Verständnis der Salmonella Virulenz führen. Der starke Anstieg von multiressitenten Bakterien ist eine große Herausforderung, gerade auch weil die Zahl der bekannten und wirksamen Antibiotika begrenzt ist. Wir hoffen über die Charakterisierung von toxischen sRNAs neue Ziele für die medikamentöse Behandlung von Pathogenen zu identifizieren. Darüber hinaus werden wir hochfunktionelle und leicht zugängliche bioinformatorische Tools entwickeln und für die wissenschaftliche Gemeinschaft verfügbar machen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländ. Mitantragstellerin: Professorin Dr. Shoshy Altuvia, Ph.D.