Entwicklung eines stabilen Leu-Enkephalin-Derivats mit verbesserter antinozizeptiver Wirkung

• Antragsteller: Dr. Roland Böttger
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 423802991

Der gesteigerte Missbrauch von Opioiden führte in den letzten Jahren zu einem sprunghaften Anstieg der Todesfälle durch Überdosierungen. Daneben weisen Opioide zahlreiche Nebenwirkungen wie Atemdepression, Vigilanzminderung und Abhängigkeitsentwicklung auf. Um sicherere pharmakologische Schmerztherapien zu ermöglichen, müssen neue Wirkstoffklassen mit einem abgegrenzten Wirkungsspektrum entwickelt werden. Peptide besitzen eine hohe Spezifität zu ihrem Zielmolekül, reichern sich kaum im Gewebe an und verursachen so potentiell weniger toxische Nebenwirkungen. Das endogene Opioidpeptid Leu-Enkephalin ist ein natürlicher Ligand der Opioidrezeptoren, kann aufgrund seiner hydrophilen Eigenschaften jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden. Außerdem besitzt es im Körper lediglich eine Verweildauer von wenigen Minuten. Durch die Konjugation einer hydrophoben Gruppe am N-Terminus konnten wir das Peptid bereits stabilisieren und die Hydrophobizität ausreichend steigern, um den Transport zum Zielmolekül im Gehirn zu ermöglichen. Das neu entwickelte Leu-Enkephalin-Derivat wies in einer In-vivo-Pilotstudie eine gesteigerte antinozizeptive Wirkung auf, die sogar die des weit verbreiteten pharmazeutischen Opioids Buprenorphin übertraf. Um diesen aussichtsreichen Wirkstoffkandidaten der Anwendung näher zu bringen, müssen weitere Untersuchungen zum Wirkmechanismus und zu Nebenwirkungen erfolgen. Um den genauen Wirkort zu identifizieren, soll im Tierversuch eine gemeinsame Verabreichung mit Antagonisten spezifischer Opiodrezeptoren untersucht werden. Der antizipierte Transport zum Gehirn soll durch ein Zellkulturmodell der Blut-Hirn-Schranke erforscht werden. Des Weiteren sollen unterschiedliche Verabreichungsformen wie die subkutane und die intranasale Applikation verglichen sowie die Formulierung als Lipid-Nanopartikel getestet werden. Die ausführliche Untersuchung und Weiterentwicklung eines solchen Leu-Enkephalin-Derivats könnte in Zukunft eine maßgeschneiderte und damit sicherere pharmakologische Schmerztherapie ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. Shyh-Dar Li