Immunsystem-unabhängige Mechanismen der hepatischen Pathogenese und Karzinogenese bei Schistosoma mansoni/Hepatitis-B-Virus Coinfektion

• Antragsteller: Professor Dr. Dieter Glebe; Privatdozent Martin Roderfeld, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 423812391

Chronische Formen der Schistosomiasis und Hepatitis B treten als Coinfektionen überproportional häufig in Endemiegebieten auf. Es wird vermutet, dass eine vorausgegangene Infektion mit S. mansoni eine Infektion mit dem Hepatitis B Virus (HBV) und Hepatitis C Virus (HCV) begünstigt. Eine Coinfektion von HBV und S. mansoni beschleunigt auch die Progression der Lebererkrankung, was die Letalität durch eine gesteigerte Inzidenz von Leberzirrhose und HCC erhöht. Molekulare Mechanismen der endogenen Schädigung des Wirts-Parenchyms durch z.B. hepatozellulären Stress, Fibrose und Karzinogenese bei einer Coinfektion wurden bislang nicht adressiert, obwohl sie sehr wahrscheinlich eine wesentliche Rolle für den Krankheitsverlauf spielen wie unsere Vorarbeiten zur HBV- und Schistosomiasis-induzierten Leberpathogenese nahelegen. Basierend auf klinischen Studien zur S. mansoni/HBV Coinfektion und unseren Vorarbeiten soll mit dem vorliegenden Projektantrag erforscht werden, in welchem Maße und auf welche Weise Immunsystem-unabhängige Mechanismen zur gesteigerten hepatischen Pathogenese und Karzinogenese beitragen. Da die vorliegenden klinischen Daten nahelegen, dass bereits eine vorausgegangene Infektion mit S. mansoni die hepatozelluläre Karzinogenese verstärken kann, soll auch dieser Punkt adressiert werden. Mit dem vorliegenden Projekt sollen pathologische Mechanismen einer aktuellen und vorausgegangenen Infektion von S. mansoni in HBV-Modellen in zwei Teilprojekten molekular charakterisiert werden. Hypothese 1: Der durch S. mansoni verursachte metabolische Stress und der durch HBV-Oberflächenproteine induzierte endoplasmatische Stress in Hepatozyten verstärken synergistisch die daraus resultierende Leber-Parenchymschädigung und Karzinogenese. Im murinen HBV-Modell sollen molekularbiologische Grundlagen der hepatischen Parenchymschädigung bei einer S. mansoni Coinfektion charakterisiert werden. In gain-and-loss-of-function Experimenten werden mechanistische Zusammenhänge der Pathogenese sowie diagnostische und therapeutische Optionen analysiert. Hypothese 2: Auch eine erfolgreich therapierte vorausgegangene Infektion mit S. mansoni verstärkt die Inzidenz und Aggressivität hepatozellulärer Karzinogenese im HBV Maus Modell. In den Schistosomiasis-Endemiegebieten werden jährlich über 200 Millionen Menschen prophylaktisch mit Praziquantel behandelt, wodurch zwar die Würmer aber nicht die Eier des Parasiten abgetötet werden. Im HBV-Maus Modell soll die Leberschädigung durch persistierende Parasiteneier nach einer erfolgreich therapierten S. mansoni Coinfektion charakterisiert werden. In gain-and-loss-of-function Experimenten werden auch hierbei mechanistische Zusammenhänge der Pathogenese sowie diagnostische und therapeutische Optionen analysiert. Die Ergebnisse aus den Modellen beider TPs sollen an primären humanen Hepatozyten und an humanen Referenzproben validiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Elke Roeb