Identifizierung und Validierung zirkulierender, kausal mit Gallenblasenkrebs assoziierter sncRNAs und Entwicklung eines multifaktoriellen Risikoprädiktions-Scores

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Justo Lorenzo Bermejo; Dr. Melanie Waldenberger
• Fachliche Zuordnung: Medizininformatik und medizinische Bioinformatik
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 424112940

Das Gallenblasenkarzinom (GBK) kostet jährlich ca. 57.000 Menschen das Leben. Da frühe Symptome schwer erkennbar sind, überleben nur 5% der Patienten die ersten fünf Jahre nach der Diagnose. Ist der Tumor auf die Schleimhaut beschränkt, gibt es Chancen einer Heilung durch chirurgische Entfernung der Gallenblase (Cholezystektomie). Jedoch ist bisher kein Test zur Prädiktion oder frühzeitigen GBK Erkennung verfügbar. Der vorliegende Forschungsantrag zielt darauf ab, 1) die kausalen Mechanismen der GBK-Entstehung zu untersuchen und 2) einen Score zur Vorhersage des GBK-Risikos zu entwickeln und zu validieren, um letztendlich die Prävention dieser vernachlässigten Erkrankung grundlegend zu verbessern. Die konkreten Ziele der ersten drei Jahre dieses Projekts sind: 1) Selektion von Kandidaten small non-coding RNAs (sncRNAs) basierend auf Expressionsveränderungen in Gallenblasengewebe entlang des GBKEntstehungsmodells "Gallensteine und Entzündung - Dysplasie - GBK", 2) Identifizierung und Validierung von zirkulierenden sncRNAs assoziiert mit dem GBK-Risiko, 3) Untersuchung der Kausalität assoziierter sncRNAs mittels Mendelsche Randomisierung, und 4) Entwicklung eines GBK-Risikoscores, der etablierte Risikofaktoren und neu identifizierte sncRNAs integriert. Klinische, Umweltexpositions- und sncRNA Sequenz-Daten aus 90 Formalinfixierten, paraffineingebetteten (FFPE) Gewebeproben von chilenischen Patienten (je 30 mit Gallensteinen, Dysplasien und GBK) stehen bereits zur Verfügung. Dieser Datensatz wird im Laufe des Projekts ergänzt durch • 180 zusätzliche FFPE Proben von peruanischen und argentinischen/bolivianischen Patienten (je 60 mit Gallensteinen, Dysplasien und GBK) und • 750 unabhängige Serum/DNA-Proben von chilenischen, peruanischen und argentinischen/bolivianischen Patienten (je 125 Gallenstein- und GBK-Patienten) zugehörige klinischen und Umweltexpositionsdaten. GBK ist eine sehr aggressive jedoch seltene Erkrankung - in Deutschland sterben jährlich ca. 1500 Menschen an GBK (krebsdaten.de). Der Entstehungszeitraum von 10-20 Jahren ermöglicht eine gezielte Prävention durch prophylaktische Cholezystektomie, die Personen mit einem hohen GBK-Risiko angeboten werden kann. Die Untersuchung kausaler Mechanismen, die der GBK-Entstehung zugrunde liegen, werden unser Verständnis der Zusammenhänge zwischen Risikofaktoren und GBK-Entstehung deutlich erweitern. Individuelle Risikoschätzungen basierend auf dem entwickelten Score werden personalisierte Entscheidungen über den Nutzen einer prophylaktischen Cholezystektomie für Hochrisikogruppen (z. B. Verwandte ersten Grades von GBK-Patienten, übergewichtige Frauen mit Gallensteinen) ermöglichen. Der Zugang zu einzigartigen Datensätzen und Probensammlungen aus Regionen mit hohen GBK-Inzidenzen sowie die vorgesehenen innovativen Labor- und biostatistischen Methoden stärken unser Forschungsvorhaben nachdrücklich.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen