Aufklärung der Tumormikroumgebung von IDH-mutierten Gliomen

• Antragstellerin: Dr. Sevin Turcan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 424180224

In ~ 80% der niedriggradigen Gliome werden sich wiederholende Mutationen in IDH gefunden. IDH-Mutationen produzieren den Oncometabolit 2-Hydroxyglutarat (2-HG), welcher sich im Tumor im millimolarern Bereich ansammelt. Die Mehrheit der Studien, einschließlich unserer früheren Arbeiten, konzentriert sich auf die intratumoralen Auswirkungen von mutiertem IDH1 und entschlüsselt die Rolle von 2-HG bei der Proliferation, Differenzierung und Epigenomveränderung von Gliomazellen. Die Wirkung von extrazellulärem 2-HG auf die Gehirntumor Mikroumgebung ist jedoch noch nicht gut beschrieben. Wir vermuten, dass 2-HG die Umstrukturierung der Gehirntumor Mikroumgebung unterstützt, um eine permissive Nische für das Tumorwachstum zu schaffen. Daher besteht das übergeordnete Ziel dieses Projektes darin, zu verstehen, wie extrazelluläres 2-HG bestimmte Zelltypen beeinflusst (mit besonderem Fokus auf Mikroglia, Makrophagen und Neuronen). Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir die Hochdurchsatzmikroskopie (Osten) mit der funktionellen Gliomgenomik (Turcan) verbinden, um eine hochauflösende Abbildung der IDH-mutierten Gehirntumor Mikroumgebung zu erstellen. Wir hoffen, dass ein besseres Verständnis der Interaktion von Gliomen mit der Mikroumgebung neue Erkenntnisse für die Behandlung dieser Krankheit liefert. Wir planen unser Ziel durch Bearbeitung der folgenden 3 spezifischen Fragestellungen zu erreichen:In Ziel 1 werden wir die Wechselwirkung von IDH-mutierten Tumorzellen mit Mikroglia und tumorassoziierten Makrophagen beschreiben. Frühere Studien haben gezeigt, dass IDH-Mutationen zur Immunsuppression führen. Unser Verständnis darüber, wie 2-HG Mikroglia und Makrophagen während der Gliomagenese beeinflusst werden, steckt allerdings noch in den Anfängen. Unser Ziel ist es, die Zell-Verteilung und den Aktivierungszustand von Mikroglia und Makrophagen während der frühen und späten Phasen des IDH-mutierten Gliomwachstums zu verstehen.In Ziel 2 werden wir das Zusammenspiel zwischen IDH-mutierten Tumorzellen und Neuronen aufklären. Wir vermuten, dass durch IDH-mutation erzeugtes 2-HG die neuronale Aktivität während der Tumorinitiation und während des Tumorwachstums beeinflusst. Zu diesem Zweck planen wir die Verwendung von in-vitro- und in-vivo-Modellen, um zu verstehen, in welchem Ausmaß 2-HG die neuronale Aktivität moduliert und ob die Hemmung von 2-HG mit niedermolekularen Inhibitoren diese potentiellen Veränderungen der neuronalen Aktivität beeinflusst.In Ziel 3 werden wir die Auswirkung von mutierter IDH1 auf die Transkriptions- und Chromatinzustände der Gehirntumor-Mikroumgebung bestimmen. Unsere früheren Arbeiten konzentrierten sich hauptsächlich auf die molekularen und epigenetischen Veränderungen in IDH-mutierten Tumoren und Zelllinienmodellen. In diesem Teilprojekt werden wir Next-Gen Sequencing verwenden um die transkriptionellen und epigenetischen Zustände von nichtmalignen Zellen zu entschlüsseln, die entweder in-vitro oder in-vivo 2-HG ausgesetzt sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Dr. Pavel Osten