Regulation der Kinetochorfunktion in Hefe durch Modifikation der Kernregion des zentromerischen Nukleosoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Centromere sind die chromosomalen Regionen, an denen sich Kinetochore anlagern und eine physische Brücke zwischen der DNA und den Mikrotubuli bilden. Während der Mitose und Meiose ziehen Mikrotubuli die Chromosomen auseinander und gewährleisten so deren präzise Verteilung auf die Tochterzellen. Fehler in diesem Prozess können zu Aneuploidie führen und tragen zu Erkrankungen wie Krebs und Unfruchtbarkeit bei. In diesem Projekt haben wir das Centromer der Hefe Saccharomyces cerevisiae als Modell verwendet, um neuartige Mechanismen der Centromerregulation zu untersuchen. Wir identifizierten und charakterisierten Proteinmodifikationen an centromerischen Proteinen, die die Stabilität des centromerischen Nukleosoms beeinflussen. Wir fanden, dass Defekte in der Nukleosomenstabilität durch eine Verstärkung der Interaktionen zwischen Proteinen des äußeren Kinetochors kompensiert werden können. Dies offenbart eine unerwartete funktionelle Verbindung zwischen dem centromerischen Chromatin und Mikrotubuli-nahen Kinetochor-Komponenten. Darüber hinaus entdeckten wir einen unerwarteten Regulationsmechanismus des Centromers, der Zuckermoleküle einbezieht, die möglicherweise kovalent an centromerische Proteine gebunden sind. Dieser Befund weist auf einen potenziellen Mechanismus hin, durch den der Ernährungszustand der Zelle den Zellzyklus und die Chromosomenverteilung beeinflussen könnte. Schließlich identifizierten wir eine neue Rolle des Histon-Chaperons Yta7 bei der Regulation der Menge der centromer-spezifischen Histonvariante. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Yta7 als hexamerer Ring agiert, die Histonvariante entfaltet und sie einer spezialisierten Einbau-Maschinerie für die Integration in das centromerische Chromatin übergibt. Dieser Mechanismus liefert wichtige Einblicke in die Funktion des menschlichen Homologs von Yta7, ATAD2, das häufig in Krebszellen überexprimiert ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The ATAD2/ANCCA homolog Yta7 cooperates with Scm3 HJURP to deposit Cse4 CENP-A at the centromere in yeast. Proceedings of the National Academy of Sciences, 117(10), 5386-5393.
Shahnejat-Bushehri, Sara & Ehrenhofer-Murray, Ann E.
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A role for β-1,6- and β-1,3-glucans in kinetochore function in Saccharomyces cerevisiae. GENETICS, 226(2).
Kshirsagar, Rucha; Munhoven, Arno; Tran Nguyen, Tra My & Ehrenhofer-Murray, Ann E.
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Methylation of CENP-A/Cse4 on arginine 143 and lysine 131 regulates kinetochore stability in yeast. GENETICS, 223(4).
Tran Nguyen, Tra My; Munhoven, Arno; Samel-Pommerencke, Anke; Kshirsagar, Rucha; Cuomo, Alessandro; Bonaldi, Tiziana & Ehrenhofer-Murray, Ann E.
