Analyse der Prrx1 abhängigen Regulation von Tumor-assoziierten Fibroblasten im duktalen Adenokarzinoms des Pankreas
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine hoch aggressive Krebsform, die durch ihr dichtes und faserreiches desmoplastisches Stroma gekennzeichnet ist. Die stromale Komponente der Tumormikroumgebung ist reich an krebsassoziierten Fibroblasten (CAFs), die zwischen verschiedenen Zuständen wie inaktiv, entzündlich und myofibroblastisch wechseln können und dadurch die zellulären und bio-physikalischen Eigenschaften von Tumoren instruieren. Die Mechanismen und Dynamik dieser Übergänge sind jedoch noch unzureichend verstanden. Dieses Projekt zielte darauf ab zu untersuchen, wie die Plastizität von CAFs die Entwicklung und das Fortschreiten von PDAC beeinflusst sowie ihre Rolle in der Therapieresistenz und der Bildung einer immunsuppressiven Mikroumgebung. In aufwendigen Vorarbeiten identifizierten wir das Paired-related Homeobox 1 Protein (Prrx1) als Plastizitätstranskriptionsfaktor in Pankreaskrebszellen. Die Rolle von Prrx1 in CAFs war jedoch bisher nicht untersucht worden. Um die Auswirkungen der CAF-Plastizität auf PDAC zu erforschen, entwickelten wir ein endogenes Mausmodell von PDAC, bei dem das Gen für Prrx1 spezifisch im CAF-Kompartiment entfernt wurde. Darüber hinaus erstellten wir mehrere in vitro Modellsysteme, um Co-Kultur-Experimente durchzuführen, mit dem Ziel, den Einfluss von CAFs auf die Tumordifferenzierung und die Chemotherapieantwort zu bestimmen. Unsere Experimente zeigen, dass CAFs ohne Prrx1 in einem ständig hyperaktivierten Zustand verblieben. Diese konstante Aktivierung der CAFs verändert die Tumorentwicklung und verringert die Krebsmetastasierung. Insbesondere wurde festgestellt, dass Prrx1 in CAFs die Metastasierung antreibt. Interessanterweise unterstützte die Prrx1-Expression in CAFs auch ein immunsuppressives Mikromilieu, was einen potenziellen Mechanismus darstellt, durch den Prrx1 das Krebswachstum und die Metastasierung fördert. Darüber hinaus zeigte die Genexpressionsanalyse, dass Pankreaskrebspatienten mit hohen Prrx1-Expressionsniveaus in ihrem Stroma die aggressivste PDAC-Form aufwiesen, die mit schlechten Patientenprognosen verbunden war. Co-Kultur-Experimente mit Tumor-Organoiden und CAFs ergaben, dass CAFs dazu beitragen, dass PDAC-Zellen resistent gegen das Chemotherapeutikum Gemcitabin werden, indem sie Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) produzieren. Um die reziproke Interaktion von Tumorzellen und CAFs noch besser untersuchen zu können wurde ein in ovo Modell entwickelt in dem PDOs auf der Chorioallantoismembran (CAM) fertilisierter Hühnereier aufgebracht werden und Tumorgenese, stromales Remodelling, Invasion und Metastasierung vollziehen. Zusammenfassend fanden wir heraus, dass der Prrx1-Transkriptionsfaktor entscheidend für die Regulierung der CAF-Aktivierung ist und ermöglicht, zwischen inaktiven und aktiven Zuständen zu wechseln. Diese Studie zeigt, dass die Prrx1-gesteuerte Plastizität in CAFs eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung, Metastasierung und Therapieresistenz von PDAC spielt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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AGR2-Dependent Nuclear Import of RNA Polymerase II Constitutes a Specific Target of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma in the Context of Wild-Type p53. Gastroenterology, 161(5), 1601-1614.e23.
Zhang, Zhiheng; Li, Hongzhen; Deng, Yibin; Schuck, Kathleen; Raulefs, Susanne; Maeritz, Nadja; Yu, Yuanyuan; Hechler, Torsten; Pahl, Andreas; Fernández-Sáiz, Vanesa; Wan, Yuan; Wang, Guosheng; Engleitner, Thomas; Öllinger, Rupert; Rad, Roland; Reichert, Maximilian; Diakopoulos, Kalliope N.; Weber, Verena; Li, Jingjing ... & Kong, Bo
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Combination therapies induce cancer cell death through the integrated stress response and disturbed pyrimidine metabolism. EMBO Molecular Medicine, 13(4).
Hartleben, Goetz; Schorpp, Kenji; Kwon, Yun; Betz, Barbara; Tsokanos, Foivos‐Filippos; Dantes, Zahra; Schäfer, Arlett; Rothenaigner, Ina; Monroy, Kuhn José Manuel; Morigny, Pauline; Mehr, Lisa; Lin, Sean; Seitz, Susanne; Tokarz, Janina; Artati, Anna; Adamsky, Jerzy; Plettenburg, Oliver; Lutter, Dominik; Irmler, Martin ... & Berriel, Diaz Mauricio
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HDAC2 Facilitates Pancreatic Cancer Metastasis. Cancer Research, 82(4), 695-707.
Krauß, Lukas; Urban, Bettina C.; Hastreiter, Sieglinde; Schneider, Carolin; Wenzel, Patrick; Hassan, Zonera; Wirth, Matthias; Lankes, Katharina; Terrasi, Andrea; Klement, Christine; Cernilogar, Filippo M.; Öllinger, Rupert; de Andrade, Krätzig Niklas; Engleitner, Thomas; Schmid, Roland M.; Steiger, Katja; Rad, Roland; Krämer, Oliver H.; Reichert, Maximilian ... & Schneider, Günter
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Mesenchymal Plasticity Regulated by Prrx1 Drives Aggressive Pancreatic Cancer Biology. Gastroenterology, 160(1), 346-361.e24.
Feldmann, Karin; Maurer, Carlo; Peschke, Katja; Teller, Steffen; Schuck, Kathleen; Steiger, Katja; Engleitner, Thomas; Öllinger, Rupert; Nomura, Alice; Wirges, Nils; Papargyriou, Aristeidis; Jahan, Sarker Rim Sabrina; Ranjan, Raphela Aranie; Dantes, Zahra; Weichert, Wilko; Rustgi, Anil K.; Schmid, Roland M.; Rad, Roland; Schneider, Günter ... & Reichert, Maximilian
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Modeling plasticity and dysplasia of pancreatic ductal organoids derived from human pluripotent stem cells. Cell Stem Cell, 28(6), 1105-1124.e19.
Breunig, Markus; Merkle, Jessica; Wagner, Martin; Melzer, Michael K.; Barth, Thomas F.E.; Engleitner, Thomas; Krumm, Johannes; Wiedenmann, Sandra; Cohrs, Christian M.; Perkhofer, Lukas; Jain, Gaurav; Krüger, Jana; Hermann, Patrick C.; Schmid, Maximilian; Madácsy, Tamara; Varga, Árpád; Griger, Joscha; Azoitei, Ninel; Müller, Martin ... & Kleger, Alexander
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Phosphoproteomics Identifies PI3K Inhibitor–selective Adaptive Responses in Pancreatic Cancer Cell Therapy and Resistance. Molecular Cancer Therapeutics, 20(12), 2433-2445.
Cintas, Célia; Douche, Thibault; Dantes, Zahra; Mouton-Barbosa, Emmanuelle; Bousquet, Marie-Pierre; Cayron, Coralie; Therville, Nicole; Pont, Frédéric; Ramos-Delgado, Fernanda; Guyon, Camille; Garmy-Susini, Barbara; Cappello, Paola; Burlet-Schiltz, Odile; Hirsch, Emilio; Gomez-Brouchet, Anne; Thibault, Benoît; Reichert, Maximilian & Guillermet-Guibert, Julie
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T cells armed with C-X-C chemokine receptor type 6 enhance adoptive cell therapy for pancreatic tumours. Nature Biomedical Engineering, 5(11), 1246-1260.
Lesch, Stefanie; Blumenberg, Viktoria; Stoiber, Stefan; Gottschlich, Adrian; Ogonek, Justyna; Cadilha, Bruno L.; Dantes, Zahra; Rataj, Felicitas; Dorman, Klara; Lutz, Johannes; Karches, Clara H.; Heise, Constanze; Kurzay, Mathias; Larimer, Benjamin M.; Grassmann, Simon; Rapp, Moritz; Nottebrock, Alessia; Kruger, Stephan; Tokarew, Nicholas ... & Kobold, Sebastian
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Accurate prediction of histological grading of intraductal papillary mucinous neoplasia using deep learning. Endoscopy, 55(05), 415-422.
Schulz, Dominik; Heilmaier, Markus; Phillip, Veit; Treiber, Matthias; Mayr, Ulrich; Lahmer, Tobias; Mueller, Julius; Demir, Ihsan Ekin; Friess, Helmut; Reichert, Maximilian; Schmid, Roland M. & Abdelhafez, Mohamed
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Detecting drug resistance in pancreatic cancer organoids guides optimized chemotherapy treatment. The Journal of Pathology, 257(5), 607-619.
Hennig, Alexander; Baenke, Franziska; Klimova, Anna; Drukewitz, Stephan; Jahnke, Beatrix; Brückmann, Sascha; Secci, Ramona; Winter, Christof; Schmäche, Tim; Seidlitz, Therese; Bereuter, Jean‐Paul; Polster, Heike; Eckhardt, Lisa; Schneider, Sidney A.; Brückner, Stefan; Schmelz, Renate; Babatz, Jana; Kahlert, Christoph; Distler, Marius ... & Stange, Daniel E.
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Epigenetic drug screening defines a PRMT5 inhibitor–sensitive pancreatic cancer subtype. JCI Insight, 7(10).
Orben, Felix; Lankes, Katharina; Schneeweis, Christian; Hassan, Zonera; Jakubowsky, Hannah; Krauß, Lukas; Boniolo, Fabio; Schneider, Carolin; Schäfer, Arlett; Murr, Janine; Schlag, Christoph; Kong, Bo; Öllinger, Rupert; Wang, Chengdong; Beyer, Georg; Mahajan, Ujjwal M.; Xue, Yonggan; Mayerle, Julia; Schmid, Roland M. ... & Schneider, Günter
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Identification of treatment‐induced vulnerabilities in pancreatic cancer patients using functional model systems. EMBO Molecular Medicine, 14(4).
Peschke, Katja; Jakubowsky, Hannah; Schäfer, Arlett; Maurer, Carlo; Lange, Sebastian; Orben, Felix; Bernad, Raquel; Harder, Felix N.; Eiber, Matthias; Öllinger, Rupert; Steiger, Katja; Schlitter, Melissa; Weichert, Wilko; Mayr, Ulrich; Phillip, Veit; Schlag, Christoph; Schmid, Roland M.; Braren, Rickmer F.; Kong, Bo ... & Reichert, Maximilian
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Indirect targeting of MYC sensitizes pancreatic cancer cells to mechanistic target of rapamycin (mTOR) inhibition. Cancer Communications, 42(4), 360-364.
Schneeweis, Christian; Hassan, Zonera; Ascherl, Katja; Wirth, Matthias; Koutsouli, Stella; Orben, Felix; Krauß, Lukas; Schneider, Carolin; Öllinger, Rupert; Krämer, Oliver H.; Rad, Roland; Reichert, Maximilian; Robles, Maria S.; Saur, Dieter & Schneider, Günter
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Spatiotemporal dynamics of self-organized branching in pancreas-derived organoids. Nature Communications, 13(1).
Randriamanantsoa, S.; Papargyriou, A.; Maurer, H. C.; Peschke, K.; Schuster, M.; Zecchin, G.; Steiger, K.; Öllinger, R.; Saur, D.; Scheel, C.; Rad, R.; Hannezo, E.; Reichert, M. & Bausch, A. R.
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In-vitro model to mimic T cell subset change in human PDAC organoid co-culture. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 149(14), 13051-13064.
Knoblauch, M.; Ma, T.; Beirith, I.; Koch, D.; Hofmann, F.; Heinrich, K.; Aghamaliev, U.; Sirtl, S.; Westphalen, C. B.; Nieß, H.; Reichert, M.; Angele, M. K.; Regel, I.; Bazhin, A. V.; Werner, J.; Ilmer, M. & Renz, Bernhard W.
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Resistance to mesenchymal reprogramming sustains clonal propagation in metastatic breast cancer. Cell Reports, 42(6), 112533.
Saini, Massimo; Schmidleitner, Laura; Moreno, Helena Domínguez; Donato, Elisa; Falcone, Mattia; Bartsch, Johanna M.; Klein, Corinna; Vogel, Vanessa; Würth, Roberto; Pfarr, Nicole; Espinet, Elisa; Lehmann, Mareike; Königshoff, Melanie; Reitberger, Manuel; Haas, Simon; Graf, Elisabeth; Schwarzmayr, Thomas; Strom, Tim-Matthias; Spaich, Saskia ... & Scheel, Christina H.
