Bedeutung des Chemokins CCL22 in der Aufrechterhaltung immunologischer Toleranz

• Antragsteller: Professor Dr. David Anz
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 424603761

Das menschliche Immunsystem stellt ein komplexes Netzwerk dar, das der Abwehr von Pathogenen sowie der gezielten Zerstörung entarteter Körperzellen dient. Eine wesentliche Voraussetzung für die Erfüllung dieser Funktionen ist die Fähigkeit zur Erkennung körperfremder Substanzen bei gleichzeitiger Toleranz gegenüber körpereigenen Strukturen. Ein zentrales Element dieser Toleranz stellt ein Subtyp von CD4+ T-Zellen, sogenannte regulatorische T-Zellen (Tregs) dar, die sich durch die Fähigkeit zur Inhibition von Zellen der adaptiven und der angeborenen Immunität auszeichnen. Für die Ausübung dieser Funktion nutzen Tregs eine Vielzahl von Mechanismen, die auch Ansatzpunkt für therapeutische Interventionen sein könnten. Wir und andere konnten zeigen, dass das Chemokin CCL22 maßgeblich zur Rekrutierung von Tregs beiträgt. Über das Knock-out Mouse Project (KOMP) des National Institute of Health wurde kürzlich eine vollständig CCL22-defiziente Maus generiert. In bislang unpublizierten Vorarbeiten konnten wir damit nachweisen, dass CCL22 zur Kontaktbildung von Tregs mit dendritischen Zellen (DCs) im Lymphknoten beiträgt und dadurch T-Zell-Immunantworten supprimiert werden. Diese Kontaktbildung ziwschen Tregs und DCs ist essentiell für die Erhaltung der peripheren Toleranz, daher legen unsere Beobachtungen nahe, dass CCL22 auch eine wichtige Steuerungsfunktion bei der Genese von Autoimmunität innehaben könnte. Ziel unseres Projektes ist es daher, die Rolle von CCL22 bei der Entstehung von Autoimmunität zu evaluieren. Dies wird durch Kombination der CCL22-defizienten Maus mit verschiedenen murinen Autoimmunmodellen realisiert. Konkret werden wir Autoimmunität im murinen Lupus erythematodes Modell unter CCL22-defizienten und CCL22-profizienten Bedingungen untersuchen. Weiterhin solle die Entstehung von autoimmunem Diabetes in zwei unterschiedlichen murinen Modellen in Abhängigkeit von CCL22 evaluiert werden. In beiden Krankheitsmodellen soll zudem untersucht werden, ob eine artifizielle systemische Überexpression des Chemokins den Krankheitsverlauf beeinflussen kann. Zusammenfassend zielen unsere Untersuchungen darauf ab, die Rolle von CCL22 bei der Regulation von adaptiver Immunität besser zu verstehen. Therapiekonzepte, die als Zielstrukturen Zytokine, Rezeptoren und andere Signalmoleküle des Immunsystems nutzen sind in der Medizin derzeit sehr erfolgreich. Unsere Arbeit soll dazu beitragen, die Rolle von CCL22 als mögliche Zielstruktur für künftige immuntherapeutische Interventionen zu evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen