Regulation der Aktivierung und Funktion von mucosal-associated invariant T (MAIT) cells durch metabolische Umprogrammierung

• Antragstellerin: Dr. Katrin Böttcher, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 424774790

Chronische Lebererkrankungen und ihre Komplikationen gehören zu den häufigsten Erkrankungen bei Erwachsenen weltweit. Diese können durch verschiedenste Trigger entstehen, jedoch ist allen die chronische Entzündung als zentrales pathogenetisches Element gemeinsam. Mucosal-associated invariant (MAIT) cells sind semi-innate T Zellen, die vor allem in der Leber vorkommen und als wichtige Mediatoren der hepatischen Inflammation gelten. MAIT cells erkennen bakterielle Produkte als Antigene und spielen deshalb eine wichtige Rolle für die Bekämpfung mikrobieller Infektionen. Als semi-innate Immunzellen besitzen sie jedoch auch die Fähigkeit die sterile Inflammation zu unterhalten. Wir haben MAIT cells als wichtige Vermittler der Fibroseentstehung in der Leber in chronischen Lebererkankungen, wie z.B. autoimmunen Lebererkrankungen, aber auch der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) identifiziert. So stimuliert das pro-inflammatorische Zytokin Interleukin (IL) 12 die IL-17 Expression von MAIT cells, welches die Aktivierung von hepatischen Sternzellen induzieren kann. Diese ist ein zentraler Prozess für die Entstehung der Leberfibrose. Der Immunzellmetabolismus wurde kürzlich als ein wichtiger Regulator der Funktion von Immunzellen identifiziert. Um sich von einer naiven Immunzelle zu einer spezialisierten Effektorzelle zu entwickeln, müssen in der Immunzelle spezifische Stoffwechselprogramme vorhanden sein und eine sog. metabolische Umprogrammierung stattfinden. Bisher ist nicht bekannt, ob die Aktivierung und Funktion von MAIT cells auch von einer metabolischen Umprogrammierung abhängt. Wir wollen dies untersuchen um neue molekulare Ziele für die Modulation der MAIT cell Funktion zu identifizieren. NAFLD ist eine Volkskrankheit, von der mehr als 20% der Bevölkerung weltweit betroffen sind. Die Pathogenese von NAFLD ist komplex und wird bislang noch nicht vollkommen verstanden, weshalb momentan keine effektiven Therapeutika existieren. Momentan gelten Leberzellverfettung, metabolische Dysfunktion und Inflammation als wichtige pathogenetische Faktoren. Wir wollen untersuchen, ob der Metabolismus, und damit die Funktion von MAIT cells, in Patienten mit NAFLD pathologisch verändert ist. Außerdem wollen wir die Wechselwirkungen zwischen dem gestörten metabolischen microenvironment in NAFLD und dem MAIT cell Metabolismus analysieren und untersuchen, ob MAIT cells eine Rolle für die Entstehung der NAFLD und ihrer Komplikationen spielen. Wir möchten so neue molekulare Signalwege identifizieren, die uns helfen die Pathogenese der NAFLD besser zu verstehen und dadurch neue therapeutische Konzepte zur Behandlung der NAFLD zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Kooperationspartner: Professor Dr. Massimo Pinzani; Dr. Emmanouil Tsochatzis