Molekulare Endotypen in CD8+ T Zellen tragen zur Pathogenese in Patienten mit gleichzeitiger Erkrankung an COPD und Asthma bei.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Michaela Schedel-Bockholt, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 425340650

Die Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine Atemwegserkrankung mit fortschreitendem und irreversiblem Verlust der Lungenfunktion. Die Hauptursache von COPD ist Rauchen. Auf Grund der Heterogenität der Erkrankung wird vermutet, dass zusätzliche Risikofaktoren und eine genetische Prädisposition zu dem Krankheitsverlauf beitragen. Ein beträchtlicher Anteil an COPD Patienten weist darüber hinaus Merkmale von Asthma bronchiale auf. Patienten mit einer Kombination beider Lungenerkrankungen haben meist einen schwerwiegenderen Verlauf als Patienten mit einer reinen COPD. Die Differenzierung zwischen COPD, Asthma und einer Mischform ist keinesfalls nur von akademischer Bedeutung, da Therapie und Prognose davon abängen. Jedoch sind die zu Grunde liegenden funktionellen Mechanismen (Endotypen) bei gleichzeitigem Auftreten von COPD und Asthma bislang weitgehend unbekannt. Die Literatur und eigene Vorarbeiten unterstützen die zentrale Hypothese des beantragten Forschungsvorhabens, dass eine Subgruppe von T Lymphozyten, CD8+ T Zellen, einen wesentlichen Beitrag bei respiratorischen Erkrankungen leisten. Sowohl in Patienten mit schwerem Asthma als auch in Mausmodellen haben wir nachgeweisen, dass pathogene IL-13-produzierende CD8+ T Zellen in einem atopischen (IL-4) Umfeld eine tragende Rolle spielen. Dies ist gekennzeichnet durch spezifische zelluläre und molekulare Muster. Zudem sind CD8+ T Zellen, im Vergleich zu CD4+ T Zellen, resistent gegen Glukokortikosteroide. Auf Grund deren Ansammlung im Lungengewebe und ihrer inversen Korrelation zur Lungenfunktion, nehmen CD8+ T Zellen sowohl in COPD Patienten als auch in Asthmatikern eine zentrale Funktion ein. Desweiteren tragen Asthma-assoziierte inflammatorische Signalwege (Typ 2, IL-13) bei der Pathogenese von COPD bei. Folglich wird vermutet, dass Entstehung und Verlauf beider Erkrankungen durch ähnliche Endotypen beeinflusst werden. Im Rahmen dieses Projekts wird die Untersuchung von Kandidatengenen und -markern mit einem hypothesefreien Ansatz (RNA-seq) gekoppelt, um neue Einblicke in die zelluläre und molekulare Regulation in CD8+ T Zellen von Patienten mit COPD, Asthma und gleichzeitigem COPD und Asthma zu gewinnen. Daraus resultierend kann deren klinische Klassifikation durchgeführt werden. Darüber hinaus soll geklärt werden inwieweit sich Rauchen auf pathogene CD8+ T Zellen auswirkt. Von therapeutischer Bedeutsamkeit ist die zentrale Fragestellung, ob Endotypen aufgedeckt werden können, um Patienten zu identifizieren, die von alternativen Behandlungsstrategien z.B. durch die Gabe von Vitamin D oder dem neuen IL-4/IL-13 Rezeptorantagonist profitieren. Ein weiteres Ziel ist es, bisher unbekannte Gene und Signalwege in Patienten mit einer Kombination aus COPD und Asthma zu ermitteln. Die gewonnenen Erkenntnisse können zur Identifikation neuer therapeutischer Ansätze bei respiratorischen Erkrankungen führen und einen entscheidenden Fortschritt zu einer personalisierten Medizin bedeuten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Christian Taube