Skelettmuskuläres Musclin als endokriner Regulator der Herzfunktion

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Heineke
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 425476152

Etwa 20% der Patienten, die an einer chronischen Herzinsuffizienz leiden, entwickeln eine Verminderung der Skelettmuskelmasse. Interessanterweise ist dies auch mit einer Reduktion der Herzfunktion und beim Vorliegen einer sog. kardialen Kachexie mit einer deutlich erhöhten Sterblichkeit verbunden. Wir postulieren, dass der erkrankte, atrophierende Skelettmuskel unter diesen Umständen zur Verschlechterung der Prognose beiträgt. Wir haben deshalb ein Mausmodell der kardialen Kachexie etabliert, welches auf einer chronischen kardialen Druckbelastung durch experimentelle transversale Aortenkonstriktion (TAC) basiert. Eine globale RNA-Sequencing Analyse des Quadrizeps Muskels in diesem Modell im Vergleich zu gesunden Mäusen ergab eine starke Herabregulation der mRNA des endokrin aus dem Skelettmuskel sezernierten Faktors Musclin, welcher selbst nicht im Herzen exprimiert wird. Musclin ist in Teilen homolog zu den natriuretischen Peptiden und Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen legen nahe, dass es den Abbau dieser Peptide (ANP, BNP, CNP) durch Bindung an den NPR3-„Clearancerezeptor“ hemmt. Die Wirkung von Musclin am Myokard ist bisher kaum untersucht worden. Wir postulieren, dass die reduzierte Musclin Proteinexpression im atrophierten Skelettmuskel zu einem verstärkten Abbau protektiver (z.B. kontraktilitätssteigender, antihypertropher und anti-fibrotischer) natriuretischer Peptide führt und somit zur Progredienz der Herzinsuffizienz beiträgt. In diesem Fall wären die reduzierten Musclin Spiegel im Skelettmuskel ein interessantes therapeutisches Ziel bei kardialer Kachexie. Im Rahmen dieses Antrags möchten wir deshalb untersuchen, ob eine gentherapeutische Anhebung der Musclinspiegel im Skelettmuskel die Herzfunktion und ggf. das kardiale Remodeling verbessern kann, und wenn ja, ob dies durch Musclinbindung an den NPR3 Rezeptor geschieht. Weiterhin möchten wir mit Hilfe von skelettmuskelspezifischen Musclin knock-out Mäusen die Rolle von endogenem Musclin bei der Entstehung einer Herzinsuffizienz analysieren. Untersuchungen der Kontraktilität, der Calciumtransienten und der intrazelluären cAMP und cGMP Spiegel in isolierten Kardiomyozyten sollen darüber hinaus im Detail klären, wie Musclin an diesen Zellen wirkt. Erste Analysen zu den Musclinlevels in humanen kachektischen Erkrankungen sollen ebenfalls vorgenommen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen