Skelettmuskuläres Musclin als endokriner Regulator der Herzfunktion

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Heineke
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 425476152

Musclin ist ein sezerniertes Protein, das vor allem in der Skelettmuskulatur, nicht aber im Herz oder Fettgewebe exprimiert wird. Wir konnten vor kurzem nachweisen, dass Patienten mit fortgeschrittener systolischer Herzinsuffizienz (HFrEF) im Skelettmuskel eine deutlich herabregulierte Musclinexpression und im Serum geringere Musclinspiegel aufweisen. Wir zeigten darüber hinaus, dass aus dem Skelettmuskel sezerniertes Musclin das Myokard auf endokrinem Weg vor Fibrose und systolischer Dysfunktion im HFrEF Mausmodell (nach transversaler Aortenkonstriktion, TAC) schützt. Eine Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Funktion (HFpEF) zeigt in unserer Gesellschaft eine hohe Prävalenz und ist bei ungenügenden Behandlungsoptionen mit einer ähnlich hohen Mortalität assoziiert wie HFrEF. Die Assoziation von HFpEF mit Adipositas ist dabei mit einer besonders schlechten Prognose behaftet, wobei die zugrundeliegenden Mechanismen unklar sind. Wir wollen in diesem Antrag die Rolle von Musclin bei HFpEF mit assoziierter Adipositas untersuchen, und dabei auch klären, ob Musclin im HFpEF Mausmodell und bei Patienten dereguliert ist. Unsere präliminären Daten aus skelettmuskelspezifischen Musclin knock-out (KO) Mäusen legen nahe, dass endogenes Musclin im HFpEF Mausmodell (Hochfettdiät + L-Name) sowohl die Entstehung einer diastolischen kardialen Dysfunktion wie auch einer Adipositas mit Akkumulation weißen Fetts verhindert. Wir wollen in Rahmen dieses Versuchsvorhabens zum einen untersuchen, durch welche molekulare Mechanismen Musclin in vivo bei HFpEF wirkt und klären, ob es durch eine gentherapeutische Überexpression von Musclin zu einer Verbesserung der diastolischen Herzfunktion, des Remodellings und der Adipositas unter diesen Bedingungen kommt. Wir werden dazu die Effekte von Musclin auf das Ausmaß und die Zusammensetzung der Lipidablagerungen im Myokard, sowie auf die globale Genexpression des Herzens und kardialer Fibroblasten in verschiedenen Krankheitsstadien analysieren und im Mausmodell klären, ob Musclin dabei über seinen putativen Rezeptor NPR3 agiert. Auf der anderen Seite wollen wir herausfinden, wie Musclin auf die Skelettmuskulatur und das Fettgewebe wirkt und dabei den systemischen Metabolismus beeinflusst, um z.B. Adipositas zu supprimieren. Weiterhin interessiert uns ob aus dem Fettgewebe Musclin abhängige endokrine Signale zum Myokard gelangen, und so dessen Funktion beeinflussen. Hierzu werden wir unter Musclin knock-out und Überexpression das Transkriptom von Fettgewebe und Skelettmuskeln untersuchen und dabei auch klären, inwieweit NPR3 bei den festgestellten Effekten involviert ist. Auch mit Hilfe von Datenintegrationsansätzen werden wir allgemeine und zell- und organspezifische Musclin-abhängige Signalwege finden und mögliche neue therapeutische Ansatzpunkte für Adipositas assoziiertes HFpEF identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen