Schnelle und deterministische Generierung von Mikroglia aus humanen pluripotenten Stammzellen - eine in vitro Plattform für die Progression neurodegenerativer und neuroinflammatorischer Erkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mikroglia sind die gewebsständigen Makrophagen des zentralen Nervensystems. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Heilung vieler Erkrankungen des Gehirns. Bis vor Kurzem beschränkte sich die Untersuchung humaner Mikroglia auf nur spärlich verfügbares Zellmaterial, das aus postmortalem Hirngewebe oder neurochirurgischen Proben isoliert werden musste. Wir haben eine neue Methode zur hocheffizienten Produktion reiner und großer Mengen Mikroglia aus humanen pluripotenten Stammzellen (hPSCs) etabliert. Die Mikroglia wurden mittels Transkriptions-, Proteoms- und Funktionsanalysen detailliert charakterisiert, die zusammengenommen zeigen, dass unsere aus hPSCs generierten Mikroglia den primären humanen Mikroglia in vitro stark ähneln. Kokultur-Modelle mit ebenfalls aus hPSC generierten kortikalen Neuronen oder kortikalen Organoiden ermöglichten die Untersuchung von Mikroglia in Modellsystemen mit unterschiedlicher Komplexität. Diese vielseitige Technologie hPSC-abgeleiteter Mikroglia wird in-vitro-Modelle des humanen Gehirns und neurologischer Erkrankungen verbessern. Die Plattform wird auch die biomedizinische Forschung erleichtern, einschließlich Wirkstoff-Screenings, Arzneimittelentwicklung und Transplantationsstudien. Darüber hinaus haben wir ein menschliches Tauopathie-Modell etabliert, das aus MAPT-mutierten hiPSC-abgeleiteten glutamatergen kortikalen Neuronen mit und ohne Kokultur mit hiPSC-abgeleiteten Mikroglia besteht. Wir konnten verschiedene MAPT-Genotyp-abhängige neuronale Phänotypen sowie einen sekundären, dystrophen Mikroglia-Phänotyp identifizieren. Diese Ergebnisse liefern Hinweise auf mutationsabhängige, unterschiedliche pathophysiologische Auswirkungen auf die Immunantwort bei hereditären Tauopathien.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Rapid and efficient generation of microglia from human pluripotent stem cells: a versatile human in vitro platform to model the role of microglia in neurological diseases. Publikation: Glia. 2019 Jul:67 Suppl 1:E3-E766. XIV European Meeting on Glial Cells in Health and Disease 2019, Porto, Portugal
Speicher A.M., Kovac S., Gonzalez-Cano L., Gola L., Wiendl H., Meuth S.G., Schöler H.R. & Pawlowski M.
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German Stem Cell Network (GSCN) 8th Annual Conference 2020 – Virtual. Programming human pluripotent stem cells into microglia – a novel in vitro model of neuroinflammation and neurodegneration
Pawlowski, M.
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Programming human pluripotent stem cells into microglia – a new model to study CNS disease. Publikation: Glia. 2021 Jul:69 Suppl 1:E3-E611. XV European Meeting on Glial Cells in Health and Disease 2021 – Virtual
Speicher A.M., Korn L., Gonzalez-Cano L., Heming M., Thomas C., Kuhlmann T., Meyer zu Hörste G., Kovac S., Wiendl H., Meuth S.G., Schöler H. & Pawlowski M.
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Deterministic programming of human pluripotent stem cells into microglia facilitates studying their role in health and disease. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(43).
Speicher, Anna M.; Korn, Lisanne; Csatári, Júlia; Gonzalez-Cano, Laura; Heming, Michael; Thomas, Christian; Schroeter, Christina B.; Schafflick, David; Li, Xiaolin; Gola, Lukas; Engler, Alexander; Kaehne, Thilo; Vallier, Ludovic; Meuth, Sven G.; Meyer, zu Hörste Gerd; Kovac, Stjepana; Wiendl, Heinz; Schöler, Hans R. & Pawlowski, Matthias
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International conference poster [International Society for Stem Cell Research (ISSCR) Annual Meeting 2019 – Los Angeles, USA]: Rapid and deterministic forward programming of human pluripotent stem cells into microglia to model their role in neurological diseases
Pawlowski M., Kovac S., Gonzalez-Cano L., Gola L., Wiendl H., Meuth S., Schoeler H. & Speicher A.
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MAPT genotype-dependent mitochondrial aberration and ROS production trigger dysfunction and death in cortical neurons of patients with hereditary FTLD. Redox Biology, 59, 102597.
Korn, Lisanne; Speicher, Anna M.; Schroeter, Christina B.; Gola, Lukas; Kaehne, Thilo; Engler, Alexander; Disse, Paul; Fernández-Orth, Juncal; Csatári, Júlia; Naumann, Michael; Seebohm, Guiscard; Meuth, Sven G.; Schöler, Hans R.; Wiendl, Heinz; Kovac, Stjepana & Pawlowski, Matthias
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Forward programming human pluripotent stem cells into microglia. Trends in Cell Biology, 34(12), 1007-1017.
Csatári, Júlia; Wiendl, Heinz & Pawlowski, Matthias
