SIL1 in der erblichen und sporadischen Amyotrophischen Lateralsklerose (ALS)

• Antragsteller: Professor Dr. Joachim Weis
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 425908322

Abnorme intraneuronale Aggregate fehlgefalteter Proteine sind ein wesentliches Merkmal der Amyotrophischen Lateralsklerose (ALS) und anderer neurodegenerativer Krankheiten. Diese Ablagerungen sind mit gestörter Proteostase und Autophagie assoziiert. Mutation des Endoplasmatischen Retikulum-(ER)-Co-Chaperons SIL1 verursacht das Marinesco-Sjögren-Syndrom (Kleinhirnatrophie, Katarakt, vakuoläre Myopathie). Unsere eigenen und Ergebnisse anderer Gruppen zeigen, dass SIL1-Mutation zu spezifischen ER-Veränderungen in Patienten und Mäusen führt und dass SIL1 ER-Stress in Motoneuronen (MN) im Verlauf der SOD1-Maus-ALS beeinflusst. Wir wollen untersuchen, ob SIL1 und sein Bindungspartner GRP78 MN vor ER-Stress und abnormer Aggregation von TDP-43, FUS und anderen RNA-bindenden ALS-Proteinen schützen. Unsere bisherigen, vorläufigen Resultate lassen vermuten, dass SIL1 und GRP78 mit der Nissl-Substanz “langsamer”, krankheitsresistenter Motoneurone in ALS-Patienten assoziiert sind und SIL1 oft mit abnormen Proteinaggregaten in ALS-α-MN kolokalisiert. Wir werden Autopsiegewebe einer großen Zahl von Patienten mit erblicher und sporadischer ALS, MN aus induzierten pluripotenten Stammzellen von ALS-Patienten und andere Zellkulturmodelle sowie FUS- und SIL1-mutierte (woozy) Mäuse untersuchen, um die folgenden Hypothesen zu überprüfen: (A) MN von ALS-Patienten weisen eine Subtyp-spezifische Vulnerabilität auf, die mit der SIL1-Expression zusammenhängt. (B) SIL1 ist an der Beseitigung abnormer Proteinaggregate beteiligt. (C) SIL1 beeinflusst die Makroautophagie und/oder die selektive Autophagie des endoplasmatischen Retikulums (ER-Phagie) und von Teilen des Zellkerns (Nucleophagie) im Rahmen der Protein-Qualitätskontrolle. Wir erwarten von unseren Studien translational relevante Erkenntnisse zum Beitrag der abnormen Proteostase und der ER-Pathologie sowie zur Rolle von SIL1 in der Pathogenese der ALS.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Anand Goswami, Ph.D.