Bedeutung von 4-1BB / 4-1BB-Ligand Interaktionen für die Neuroimmunkommunikation und die Entwicklung von Hautentzündungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Karin Loser
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 425988903

Die Haut ist verschiedenen Umwelteinflüssen ausgesetzt, wodurch kutane Immunantworten induziert werden. Mitglieder der TNF/TNF-Rezeptorfamilie sind an der Regulation dieser Immunantworten beteiligt und wir konnten nachweisen, dass die Überexpression von CD40L zur Induktion einer SLE-ähnlichen Autoimmunität führte, wohingegen die kutane Überexpression von RANKL Toleranz induzierte. Darüber hinaus wird die Entstehung von Hautentzündungen durch die Kommunikation von Immunzellen mit kutanen Nervenfasern kontrolliert, wobei diese Neuroimmun-Kommunikation durch direkten Zellkontakt oder lösliche Faktoren (z.B. IL-31 oder Neuropeptide) vermittelt sein kann. Im Gegensatz zu anderen Rezeptor-Ligand-Paaren der TNF-Familie kommen 4-1BB und 4-1BBL sowohl auf neuronalen als auch auf Immunzellen vor und werden bei Aktivierung hochreguliert. Um zu untersuchen, ob 4-1BB/4-1BBL Signale die Entstehung von Hautentzündungen regulieren, indem sie die Kommunikation peripherer Nervenfasern mit kutanen Immunzellen steuern, haben wir transgene Mäuse generiert, die 4-1BB in der Haut überexprimieren (K14-4-1BB tg). K14-4-1BB tg Tiere entwickelten im Alter von 4 Monaten spontan eine chronisch-pruritische Hautentzündung, die histologisch der humanen atopischen Dermatitis (AD) ähnelte. Interessanterweise ließ sich 4-1BB ebenfalls in der Haut von Patienten mit AD nachweisen, was nahelegte, dass 4 1BB/4-1BBL Signale an der Entstehung neurogener Hautentzündungen beteiligt sind. Neurogene Entzündungen wie AD erfordern die Wechselwirkung von T-Zellen mit peripheren Nervenfasern über IL-31/Il-31ra-vermittelte Signale. Dementsprechend ließ sich eine gesteigerte Expression von IL-31 und IL-31ra in der Haut von K14-4-1BB tg Mäusen nachweisen, wobei sich insbesondere CD8+ T-Zellen durch hohe IL-31 Level auszeichneten. Sowohl nach Depletion von peripheren Nervenfasern als auch CD8+ T-Zellen war eine signifikante Verbesserung des Hautphänotyps in K14-4-1BB tg Mäusen zu beobachten, was die Vermutung unterstrich, dass der 4 1BB/4-1BBL-vermittelte Signalweg eine wichtige Rolle bei der Entstehung neurogener Hautentzündungen spielt, möglicherweise durch Regulation der Neuroimmun-Kommunikation. Die diesem Prozess zugrunde liegenden Mechanismen sowie die genaue Rolle von 4-1BB/4-1BBL Signalen während der Wechselwirkung von peripheren sensorischen Nervenfasern und Immunzellen ist jedoch noch nicht bekannt und soll im vorliegenden Projekt untersucht werden. Zu diesem Zweck werden drei zentrale Fragestellungen bearbeitet: (1) Welche Signalwege downstream von 4-1BB/4-1BBL Interaktionen sind an der Entstehung der AD-ähnlichen, pruritischen Hautentzündung in K14-4-1BB tg Mäusen beteiligt? (2) Wie werden Zell-Zell-Interaktion während der Progression von neurogenen Entzündungen durch 4-1BB/4-1BBL Signale gesteuert? (3) Welche Rolle spielt der 4-1BB/4-1BBL-vermittelte Signalweg in humanen Zellen oder Proben von Patienten mit AD?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen