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Projekt
Die Rolle der dynamischen Genexpression in myogenen Stammzellen
Antragstellerin
Professorin Dr. Carmen Birchmeier
Fachliche Zuordnung
Humangenetik
Entwicklungsbiologie
Zellbiologie
Entwicklungsbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung von 2019 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 400728090
Eine Population von Muskelstammzellen bildet sich während der Entwicklung der Skelettmuskulatur, und diese Zellen werden im postnatalen und adulten Organismus erhalten. Sie sind für das postnatale Wachstum der Muskulatur und für die Muskelregeneration verantwortlich. Mechanismen, die eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie vererbter Muskelkrankheiten spielen, beeinträchtigen das Überleben, die Selbsterneuerung oder die Differenzierung der Stammzellen. Neue Daten zeigen darüber hinaus, dass Oszillationen und Fluktuationen regulatorischer Moleküle die Selbsterneuerung oder Differenzierung der Stammzellen steuern. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass Hes1 und MyoD auf oszillatorische Art und Weise exprimiert werden. Die oszillatorische Periode von Hes1/MyoD hat eine Länge von etwa 3 Stunden, ist also kürzer als die Oszillationen von Zellzyklusgenen oder von circadianen Molekülen. Außerdem sind die Oszillationen asynchron, d.h. die Oszillationen benachbarter Zellen sind phasenverschoben. Die Hes1-Oszillation treibt die oszillatorische Expression von MyoD an: Hes1-Mutationen dämpfen die MyoD-Oszillation und die veränderte Expressionsdynamik bewirkt eine erhöhte Wahrscheinlichkeit der terminalen Differenzierung. In vivo bewirkt dies eine Beeinträchtigung des Muskelwachstums und der Muskelregeneration, was mit einem ausgeprägten Verlust von Stammzellen einhergeht. Das wichtigste Ziel unseres Projekts ist es, das Netzwerk von Genen zu definieren, die oszillatorisch exprimiert werden, und die Konsequenzen der dynamischen MyoD/Hes1-Expression auf einer mechanistischen Ebene zu verstehen. Wir werden optogenetische Methoden einsetzen, um die oszillatorische Expression der Transkriptionsfaktoren zu synchronisieren und die Genexpression in verschiedenen Phasen des oszillatorischen Zyklus zu definieren. Damit werden wir das Netzwerk von Genen bestimmen, die oszillatorisch reguliert werden. Zusätzlich werden wir die optogenetischen Methoden einsetzen, um die MyoD/Hes1-Expressionsdynamik zu manipulieren, um die Konsequenzen der Veränderungen auf Genexpression und Chromatin-Zustand zu untersuchen. Das Verständnis der oszillorischen Mechanismen, welche die Selbsterneuerung oder Differenzierung von Stammzellen regulieren, wird helfen, Kandidatengene und -kaskaden zu identifizieren, die in Patienten mit Muskelerkrankungen (Arthrogryposis multiplex congenita, und kongenitalen Myopathie) beeinträchtigt sind.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
