Metabolische Regulation der anti-viralen Funktionen von Natürlichen Killerzellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Elisabeth Littwitz-Salomon
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426320240

Weltweit verursachen Infektionen mit Pathogenen Millionen Tote. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind körpereigene Immunzellen, die wichtig für die Abwehr von Viren sind. Allerdings haben manche Viren Mechanismen entwickelt, um der NK-Zell Elimination zu entgehen. Bei der Bekämpfung von sowohl Herpes- als auch Retroviren kommt den NK-Zellen eine entscheidende Rolle zu, obwohl die Infektionen sich z. B. deutlich in der klonalen Expansion von NK-Zellen und dem Zytokinmilieu unterscheiden. Neue Forschungsergebnisse haben die Wichtigkeit des zellulären Metabolismus, der Prozess der Energie- und Baustoffgewinnung, für die Funktion der NK-Zellen verdeutlicht. Die Bedeutung der Stoffwechselprozesse für die anti-virale NK-Zell Abwehr ist jedoch noch nicht erforscht. In diesem Projekt sollen mittels Modulation des Metabolismus neue therapeutische Wege gefunden werden, um die NK-Zell Zytotoxizität zu verstärken. Das beantragte Projekt soll die genaue Rolle des Metabolismus bzw. der metabolischen Regulation von NK-Zellen während viraler Infektionen untersuchen. Hierfür wird die Aufnahme von Metaboliten, die Aktivität von metabolischen Regulatoren und der Zustand der Mitochondrien mittels Durchflusszytometrie, Konfokaler Mikroskopie und bildgebender Durchflusszytometrie in NK-Zellen sowohl während der Friend Virus (FV) Infektion, der Maus Cytomegalovirus (MCMV) Infektion als auch der Ko-Infektion untersucht. Die Bedeutung des Metabolismus für die anti-virale Aktivität der NK-Zellen soll in transgenen Mäusen gezeigt werden, bei denen metabolische Prozesse speziell in NK-Zellen inaktiviert sind. Hier sollen die Auswirkungen des geblockten Metabolismus auf die Zytotoxizität, die Virusverbreitung und die Entwicklung Gedächtnisähnlicher NK-Zellen untersucht werden.Neben der Untersuchung des murinen NK-Zellmetabolismus soll in diesem Projekt auch der Stoffwechsel in chronisch HIV-infizierten (+CMV) im Vergleich zu gesunden Menschen untersucht werden. In Patienten mit chronischen viralen Infektionen sind NK-Zellen häufig dysfunktional, was möglicherweise auf einen veränderten Metabolismus zurückzuführen ist. Daher soll in diesem Projekt versucht werden, die Funktionalität der NK-Zellen durch die Veränderung des Metabolismus wiederherzustellen. Durch die beschriebenen Untersuchungen sollen die metabolischen Reguationen der NK-Zellen während verschiedener Virusinfektionen entschlüsselt und Strategien zur Manipulation des NK-Zell-Metabolismus entwickelt werden. Die Manipulation des Stoffwechsels stellt einen vollständig neuen Ansatz für innovative Immuntherapien dar, der zahlreiche Tode durch Viren weltweit verhindern könnte.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Irland
• Gastgeber: Professor Dr. David K. Finlay