Monoallelische Expression von Proteinurie-assoziierten CUBN-Varianten für die Selbstverteidigung der Niere

• Antragsteller: Professor Dr. Matias Simons
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426446721

Zu den Vorteilen der Diploidie gehört das Maskieren von rezessiven Mutationen und die Erhöhung der genetischen Vielfalt der Keimbahn- und somatischen DNA. Letztere wiederum kann die funktionelle Vielfalt von Zellen eines Organismus erhöhen, welche die Stressbelastbarkeit und Plastizität im Gewebe fördert. Glomeruläre Erkrankungen, wie zum Beispiel das nephrotische Syndrom oder die diabetische Nephropathie, führen zur sekundären Schädigung der proximalen Tubuluszellen (PTCs), da sie auf die Reabsorption von Proteine und Lipiden spezialisiert sind und durch den undichten Glomerulus überlastet werden. Insbesondere gesättigte Fettsäuren, die mittels Albumin resorbiert werden, können ER-Stress und mitochondriale Schäden in den PTC verursachen. Mit dem vorliegenden Antrag möchten wir untersuchen, ob die Kombination aus hoher funktioneller genetischer Vielfalt und monoallelischer Expression am CUBN-Locus, welcher für den tubulären Aufnahmerezeptor Cubilin kodiert, einen endogenen Schutzmechanismus gegen die Tubulusschädigung darstellt. Diese Hypothese basiert auf unserer Beobachtung, dass CUBN-Mutationen beim Menschen sehr gut toleriert werden, obwohl sie einen Proteinverlust in den Urin (oder Proteinurie) verursachen. Um dies besser zu verstehen, möchten wir zunächst testen, ob die Inaktivierung eines CUBN-Allels unter Stressbedingungen vorteilhaft ist. Hierfür verwenden wir heterozygote CUBN-GFP-Zellkulturen und Mäuse, in welchen eine monoallelische Expression bereits nachgewiesen werden konnte. Zweitens werden wir die in unseren Patienten identifizierten CUBN-Varianten in der Maus funktionell validieren und ihre Wirksamkeit beim Schutz gegen glomeruläre Proteinurie testen. Da die Proteinurie generell als Progressionsfaktor für Nierenerkrankungen gesehen wird, werden unsere Studien zur CUBN-assozierten Proteinurie falls erfolgreich zu einem Paradigmenwechsel in der Nephrologie führen. Somit hat unser geplantes Vorhaben eine hohe Relevanz für die Diagnose, Prognose und Behandlung von proteinurischen Nierenerkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen