Monoallelische Expression von Proteinurie-assoziierten CUBN-Varianten für die Selbstverteidigung der Niere
Nephrologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Rate chronischer Nierenerkrankungen steigt weltweit. Viele Formen chronischer Nierenerkrankungen sind durch den Verlust von Protein im Urin (Proteinurie) gekennzeichnet. Wenn die Ursache der Proteinurie innerhalb des Glomerulus liegt, wie beispielsweise bei diabetischer Nierenerkrankung, kann die Proteinüberlastung im tubulären Lumen zu Schäden an den nachgelagerten tubulären Zellen führen. Besonders anfällig sind die proximalen Tubuluszellen (PTCs), da diese Zellen auf die Proteinreabsorption spezialisiert sind und einen hohen Stoffwechselbedarf haben. Während der normale Stoffwechsel der PTC durch die Aufnahme von an Albumin gebundenen Fettsäuren gespeist wird, kann eine Überlastung mit Fettsäuren zu ER- und mitochondrialem Stress führen. Albumin und andere gefilterte Proteine werden von den Scavenger-Rezeptoren Cubilin und Megalin aufgenommen. Während Cubilin für die Aufnahme von normalerweise gefiltertem Albumin im frühen PTC-Segment S1 verantwortlich ist, ist Megalin weniger selektiv und wird auch in den späteren PTC-Segmenten (S2 und S3) exprimiert. Kürzlich wurde auch gezeigt, dass das Glycosphingolipid Gb3 die Proteinreabsorption erleichtert, aber es ist unklar, inwieweit es mit den anderen beiden Rezeptoren kooperiert. Als Grundlage für unser Projekt dient die Hypothese, dass genetische Varianten im CUBN-Gen zur PTC-Homöostase und Resistenz gegen proteinurische Nierenerkrankungen beitragen können. Diese Hypothese basiert auf unseren jüngsten Erkenntnissen, dass 1.) biallelische CUBN-Varianten trotz ihrer proteinurischen Wirkungen von Menschen sehr gut vertragen werden und 2.) häufigere CUBN-Varianten mit Albuminurie und besserer Nierenfunktion assoziiert worden sind. Interessant in diesem Zusammenhang ist, dass CUBN in CUBN-GFP/+- Mäusen eine monoallelische Expression zeigt, was zu einer interzellulären Variabilität der Cubilin-Funktion führte, wenn sich das GFP-markierte Null-Allel im heterozygoten Zustand befand. Wir spekulieren, dass eine solche funktionelle Variabilität dem Gewebe eine bessere Widerstandsfähigkeit unter Stressbedingungen verleihen könnte und dass dies sogar das Ergebnis einer positiven Selektion im CUBN-Locus sein könnte. Daher war unser Plan, PTCs mit heterozygoter GFP-Expression aus diesen Mäusen zu generieren, um mögliche heterogene Reaktionen auf Protein- und Lipidüberladungsstress zu testen. Zusätzlich untersuchten wir, inwieweit die Hemmung von Megalin und Gb3 vor demselben Stress schützt. Insgesamt wird unser integrativer translationaler Ansatz Humangenetik und experimentelle Studien kombinieren, um einen neuen Mechanismus der Homöostase des proximalen Tubulus zu erkunden, der möglicherweise auch auf andere Gewebe anwendbar ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Drosophila melanogaster: a simple genetic model of kidney structure, function and disease. Nature Reviews Nephrology, 18(7), 417–434.
Dow, Julian A. T.; Simons, Matias & Romero, Michael F.
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Lysosomal cystine mobilization shapes the response of TORC1 and tissue growth to fasting. Science, 375(6582).
Jouandin, Patrick; Marelja, Zvonimir; Shih, Yung-Hsin; Parkhitko, Andrey A.; Dambowsky, Miriam; Asara, John M.; Nemazanyy, Ivan; Dibble, Christian C.; Simons, Matias & Perrimon, Norbert
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Reducing lipid bilayer stress by monounsaturated fatty acids protects renal proximal tubules in diabetes. eLife, 11.
Pérez-Martí, Albert; Ramakrishnan, Suresh; Li, Jiayi; Dugourd, Aurelien; Molenaar, Martijn R.; De La Motte, Luigi R.; Grand, Kelli; Mansouri, Anis; Parisot, Mélanie; Lienkamp, Soeren S.; Saez-Rodriguez, Julio & Simons, Matias
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ER stress and slit diaphragms: is there a connection?. Kidney International, 103(5), 830-832.
Hermle, Tobias & Simons, Matias
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Lysosomal cystine accumulation activates mTOR signaling in cystinosis: are mTOR inhibitors the cure?. Kidney International, 105(4), 656-658.
Christer, Salómon & Simons, Matias
