Identifizierung von Abeta-Peptid-Mustern im Gehirn von Alzheimer-Patienten mit neuen monoklonalen Antikörpern

• Antragsteller: Professor Dr. Steffen Roßner; Professor Dr. Stephan Schilling
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426452260

In dem beantragten Forschungsvorhaben soll die Hypothese geprüft werden, dass bestimmte Varianten von Abeta-Peptiden definierte Beiträge zur Entstehung und Progression der Alzheimerschen Erkrankung (AD) leisten. Die Ablagerung von Abeta-Peptiden in Amyloid-Plaques ist ein histopathologisches Charakteristikum der AD. Es ist allerdings Konsens, dass nicht die Amyloid-Plaques, sondern deren Vorstufen, insbesondere Oligomere und Fibrillen von Abeta-Peptiden die Funktion von Neuronen beeinträchtigen und neurotoxisch wirken. Abeta-Peptide stellen eine heterogene Gruppe von Peptiden dar, die z.B. durch N-terminale Verkürzung und verschiedene andere post-translationale Modifikationen entstehen und sehr unterschiedliche biophysikalische und zellbiologische Eigenschaften besitzen. Die Beteiligung dieser Abeta-Varianten an der Initiierung und Progression des Krankheitsgeschehens ist nicht hinreichend untersucht. Wir wollen deshalb mit bereits vorhandenen und von uns neu zu entwickelnden monoklonalen Antikörpern in humanem Hirngewebe vergleichende immunhistochemische und biochemische Untersuchungen zum Auftreten von phosphorylierten, nitrierten, pyroglutaminierten sowie iso-Aspartat-modifizierten Abeta-Peptiden im Hirnparenchym und in den Gefäßen durchführen. Dafür wird Hirngewebe von präsymptomatischen und symptomatischen AD-Fällen mit dem von Kontrollen und Patienten mit vaskulärer Demenz und Lewy-Body-Demenz vergleichen. Außerdem untersuchen wir die Aggregationseigenschaften dieser Peptide und deren Neurotoxizität in primären Neuronenkulturen. Die Untersuchungen sollen Hinweise erbringen, ob und ggf. welche posttranslational modifizierten Abeta-Varianten aufgrund der Hirnverteilung und Toxizität an der Progression der AD maßgebend beteiligt ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen