Identifizierung von Abeta-Peptid-Mustern im Gehirn von Alzheimer-Patienten mit neuen monoklonalen Antikörpern
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In dem beantragten Forschungsvorhaben sollte die Hypothese geprüft werden, dass bestimmte Varianten von Amyloid β (Aβ)-Peptiden definierte Beiträge zur Entstehung und Progression der Alzheimerschen Erkrankung (AD) und anderer Demenzformen leisten. Die Ablagerung von Aβ-Peptiden in Amyloid-Plaques ist ein histopathologisches Charakteristikum der AD. Die dort abgelagerten Aβ-Peptide stellen eine heterogene Gruppe von Peptiden dar, die z.B. durch N-terminale Verkürzung und verschiedene andere post-translationale Modifikationen entstehen und sehr unterschiedliche biophysikalische und zellbiologische Eigenschaften besitzen. Die spezifische Beteiligung dieser verschiedenen Aβ-Varianten an der Initiierung und Progression des Krankheitsgeschehens bei verschiedenen Demenzen ist nicht hinreichend untersucht. Wir haben deshalb mit bereits vorhandenen und von uns neu entwickelten monoklonalen Antikörpern in humanem Hirngewebe vergleichende immunhistochemische und biochemische Untersuchungen zum Auftreten von phosphorylierten, nitrierten, Pyroglutamat- sowie iso-Aspartat-modifizierten Aβ-Peptiden im Hirnparenchym und in den Gefäßen durchgeführt. Dafür wurde Hirngewebe von präsymptomatischen und symptomatischen AD-Fällen mit dem von Kontrollen und von Patienten mit vaskulärer Demenz und Lewy-Body-Demenz verglichen. Außerdem untersuchten wir die Aggregationseigenschaften dieser verschieden modifizierten Aβ-Peptide in vitro, um Hinweise erbringen, ob und ggf. welche post-translational modifizierte(n) Aβ-Variante(n) maßgeblich an der Progression verschiedener Demenzen beteiligt sind. Die Ergebnisse zeigten, dass insbesondere isoAsp7-Aβ bei allen untersuchten Demenzformen sowohl mit immunhistochemischen als auch biochemischen Nachweismethoden die am stärksten angereicherte Aβ-Variante ist; gefolgt von Aβ4-X, pGlu3-Aβ, pGlu11-Aβ und pSer8- Aβ. Wir beobachteten eine starke positive Korrelation zwischen isoAsp7-Aβ und der Thal- Phase und eine negative Korrelation zwischen isoAsp7-Aβ und dem Abschneiden bei mini mental state examination 6 Monate vor dem Tod. Außerdem gab es eine Assoziation zwischen der isoAsp7-Aβ Variante und APOE-Allelen. Aus unseren Daten schließen wir, dass posttranslational modifizierte Aβ-Varianten – und insbesondere isoAsp7-Aβ – als diagnostische Marker und therapeutische Angriffspunkte bei verschiedenen Demenzformen in Betracht gezogen werden sollten. Diese post-translational modifizierten Aβ-Varianten wurden auch in Gehirnen transgener 5xFAD-Mäuse während des Altersgangs quantifiziert. Schließlich wurden 5xFAD-Mäuse vergleichend mit Antikörpern gegen drei verschiedene Aβ-Varianten behandelt. Die Daten zur Analyse des humanen Hirngewebes sind bereits in der Acta Neuropathologica publiziert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Identification of isoAsp7-Aβ as a major Aβ variant in Alzheimer’s disease, dementia with Lewy bodies and vascular dementia. Acta Neuropathologica, 148(1).
Schrempel, Sarah; Kottwitz, Anna Katharina; Piechotta, Anke; Gnoth, Kathrin; Büschgens, Luca; Hartlage-Rübsamen, Maike; Morawski, Markus; Schenk, Mathias; Kleinschmidt, Martin; Serrano, Geidy E.; Beach, Thomas G.; Rostagno, Agueda; Ghiso, Jorge; Heneka, Michael T.; Walter, Jochen; Wirths, Oliver; Schilling, Stephan & Roßner, Steffen
