Identifikation und Charakterisierung von Interferon gamma-stimulierten Effektorproteinen und Interferon-gamma-reprimierten Wirtsfaktoren, die die Cytomegalovirusreplikation limitieren

• Antragsteller: Professor Dr. Albert Sickmann; Professor Dr. Mirko Trilling
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426496866

Die Sekretion von Interferonen (IFN) ist eine der ersten angeborenen Immunreaktionen, die bei einer Infektion ausgelöst wird. Zahlreiche Studien zeigen, dass Funktionsverlustmutationen, die zentrale Komponenten der IFN-Produktion oder der IFN-Signaltransduktion betreffen, mit dem Überleben des Wirts nach verschiedenen Virusinfektionen unvereinbar sind. Typ-I-IFN und Typ-III-IFN induzieren bekannte Effektorproteine mit direkter antiviraler Wirkung, während oft angenommen wird, dass Typ-II-IFN (IFNγ) in erster Linie adaptive Immunantworten fördert, indem es die Antigenpräsentation verstärkt. Im Gegensatz zu dieser vereinfachten Dichotomie konnten wir zeigen, dass Viren wie Cytomegaloviren (CMV) empfindlicher auf IFNγ als auf IFNα reagieren. Die ausgeprägte antivirale Wirkung von IFNγ wirft die Frage nach den Proteomveränderungen und den Effektorproteinen auf, die die antivirale Aktivität gegen CMV vermitteln. Um diese Frage zu beantworten, haben wir die IFN-induzierten Veränderungen in murinen und humanen Fibroblasten mittels Transkriptomik und Proteomik analysiert. Wir beobachteten eine Untergruppe von IFN-stimulierten Genen (ISGs), die stärker auf IFNγ als auf IFNα2 reagieren. Wir bezeichnen solche bevorzugt IFNγ-stimulierten Gene als ISGγ. Darüber hinaus haben wir eine Gruppe von IFNγ-unterdrückten Genen (IRepGs) identifiziert. Zu den IRepGs gehören Regulatoren der Translation, des Fettsäurestoffwechsels und der extrazellulären Matrix, von denen bekannt ist, dass sie wichtige Schauplätze der Auseinandersetzung zwischen Wirt und Pathogenen darstellen, was auf eine funktionelle Bedeutung der Genrepression für die antivirale Aktivität hindeutet. Wir stellen die Hypothese auf, dass bisher uncharakterisierte ISGγ und IRepG zur antiviralen Aktivität von IFNγ gegen Viren wie dem humanen Cytomegalovirus (HCMV) beitragen. Wir werden die folgenden Forschungsfragen adressieren: (I) Wie verändert IFNγ zelluläre und virale Proteome? (II) Welche Signalkaskaden vermitteln die Genrepression durch IFNγ? (III) Welche ISGγ-Induktions- und IRepG-Repressionsereignisse tragen zur antiviralen Aktivität gegen Cytomegaloviren bei? Die Projektleiter AS und MT werden ihre sich ergänzenden Fachkenntnisse in Proteinanalytik bzw. Virologie kombinieren, um zu verstehen, wie IFNγ die CMV-Replikation reduziert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen