Identifizierung und Charakterisierung von Influenza Virus aktivierenden Proteasen in der menschlichen Lunge

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Pöhlmann
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426563517

Influenza Epidemien und Pandemien sind mit substantieller Morbidität und Mortalität verbunden. Gegenwärtig verfügbare Impfstoffe und Medikamente vermitteln keinen ausreichenden Schutz gegen die Krankheit, da sich das Virus ständig verändert. Die Identifizierung von Wirtszellfaktoren, die für das Virus aber nicht für die Zelle wichtig sind könnte neue Ansatzpunkte für die antivirale Therapie und wichtige Informationen zur Influenza-Pathogenese liefern.Die Aktivierung des Influenza-Virus (IAV) Hämagglutinin ist für die virale Infektiosität essentiell. Wir konnten zeigen, dass die Expression der HA-aktivierenden Wirtszellprotease TMPRSS2 wichtig ist für die Ausbreitung und Pathogenese von H1N1 IAV in der Maus. Außerdem demonstrieren unsere Studien sowie die Ergebnisse von Kollegen, dass TMPRSS2 und TMPRSS2-verwandte Enzyme, sogenannte alternative HA-Aktivatoren, die IAV-Ausbreitung in Zellkultur und in Mäusen fördern können. Es ist jedoch gegenwärtig unklar, ob TMPRSS2 und/oder alternative HA-Aktivatoren zu IAV-Ausbreitung in infizierten Menschen beitragen, und welche Bereiche in den Proteasen für die HA-Aktivierung wichtig sind. Weiterhin ist die Sekundärstruktur von mRNAs, die für HA-aktivierende Proteasen kodieren, und ihre Implikationen für die Protein-Expression und für die antivirale Intervention unbekannt. Wir werden diese Fragestellungen im Rahmen des vorgeschlagenen Projektes untersuchen. Dazu werden wir state-of-the-art Methoden einsetzen, unter anderem SHAPE zur Bestimmung der Struktur der mRNAs von HA-aktivierenden Proteasen, precision-cut lung slices (PCLS) und ein Makaken-Modell für die Influenza-Erkrankung des Menschen. Das Projekt wird substantiell von der bereits bestehenden Zusammenarbeit der Antragsteller und ihrer komplementären Expertise profitieren: Die in Polen arbeitenden Antragsteller sind Experten in der SHAPE-Technologie während die in Deutschland arbeitenden Antragsteller Zugang zu Technologien haben, die für die Analyse der IAV-Ausbreitung im respiratorischen Epithel wichtig sind, wie PCLS und ein Makaken-Modell für die IAV-Infektion.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Polen
• Partnerorganisation: Narodowe Centrum Nauki (NCN)
• Kooperationspartner: Professor Dr. Pawel Zmora