Endothelzellregeneration in der Niere durch intrinsische Zellen

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Hugo
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426572058

Übergeordnetes Ziel dieses Antrages ist die Beschreibung und Identifikation maßgeblicher Zellen und Signalwege, die für die Reparatur mikrovaskulärer Endothelschäden in der Niere (glomerulär und peritubulär) verantwortlich sind, um daraus künftig therapeutische Strategien ableiten zu können. Außerhalb einer Komplementinhibierung beim atypischen HUS existieren derzeit keine spezifischen Therapieansätze, die auf einen Schutz bzw. Erhalt des renalen Endothels abzielen oder dessen Reparatur fördern können. Das grundlegende Forschungskonzept wird mit dem uns zur Verfügung stehenden selektiven endothelialen Schädigungsmodell der Niere untersucht und zusätzlich durch das renale Ischämie-Reperfusionsmodell komplettiert.Hierbei wissen wir aufgrund sehr aufwendiger früherer tierexperimenteller Arbeiten, dass einerseits keine extrinsischen Zellen als Substitut lokaler mikrovaskulärer Endothelien an der Reparatur des renalen Endothels beteiligt sind, andererseits lokale reife Endothelzellen durch proliferative Aktivität an der Reparatur einen wesentlichen, aber nicht umfassenden Anteil haben. Die im Antrag vorgeschlagenen Experimente sind dazu geeignet, die Dynamik des renalen Endothelzellpools zu charakterisieren und quantifizieren. Dies wird verbunden mit der Hauptfrage, ob parallel zur lokalen Endothelzellproliferation ein nicht-endothelialer (Vorläufer-)Zellpool existiert und reguliert wird, wenn Bedarf an renaler Endothelzellregeneration besteht. Im vorliegenden Antrag werden einerseits Erkenntnisse zur Regeneration anderer glomerulärer Zellen (Renin lineage Zellen) genutzt und andererseits Mechanismen der zellulären Transdifferenzierung und klonalen Expansion untersucht/charakterisiert. Unter Anwendung mehrerer unterschiedlicher transgener Mausstämme v.a. mit dem induzierbaren aktiven, endothelialen Reportersystem (Prof. Ralph Adams, Münster) soll die zelluläre Reparatur des Endothels mittels FACS, Immunhistochemie und intravitaler Mikroskopie longitudinal eingehend analysiert werden. Gerade die Vielfalt der eingesetzten unterschiedlichen zellulären Tracing-Verfahren mit unterschiedlichen Reportersystemen und unterschiedlichen Aktivierungszeichen für adulte Endothelzellen, klonale entstandene (Brainbow), Zellzyklus-aktivierende (Fucci-Mäuse) oder mittels Neogenese aus Nicht-Endothelzellen (Vorläuferzellen) entstehende Endothelzellen werden uns ein Gesamtbild der beteiligten endothelialen Reparaturmechanismen ermöglichen. Mittels Charakterisierung der unterschiedlichen adulten Endothelzell- bzw. Vorläuferzellpopulation (Zellsorting) sowie der klonal expandierten Endothelzellen im Verlauf der Reparatur sollen regenerativ bedeutsame zelluläre Signaturen entschlüsselt werden, welche ihrerseits die Basis für eine nachfolgende, gezielte Modulation bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen