Analyse von post-translationalen Regulationsmechanismen und onkologischer Aktivität der Protease Taspase1 in Kopf-Hals-Tumoren

• Antragsteller: Dr. Jan Hagemann
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426607720

Entscheidend für eine langfristige Verbesserung des Behandlungserfolges von Krebspatienten ist ein verbessertes Verständnis zugrunde liegender Wirkmechanismen. Proteasen nehmen eine Schlüsselrolle bei Tumorerkrankungen ein und stellen bereits anerkannte klinische Zielstrukturen derzeitiger Behandlungsstrategien dar. Die hoch-konservierte Protease Threonin Aspartase-1 (Taspase1) spielt nicht nur bei der Entstehung von Leukämien, sondern auch bei soliden Tumoren, wie Kopf-Hals-Tumoren, eine wichtige Rolle. Somit handelt es sich bei Kopf-Hals-Tumoren um ein klinisch relevantes Modellsystem für die systematische Aufklärung von Taspase1 Regulationsmechanismen. Nach unserem derzeitigen Kenntnisstand ist eine Erforschung neuer Taspase1-abhängiger (patho)physiologischer Wirkmechanismen, sowie deren klinischen Relevanz unerlässlich.In vorausgegangenen Studien konnten wir und andere bereits zeigen, dass post-translationale Modifikationen, wie etwa Acetylierung, eine entscheidende Rolle für Schlüsselproteine der Krebsentstehung spielen, für Proteasen hingegen bislang weitestgehend unbekannt sind. Interessanterweise liefern unsere aktuellen Vorarbeiten umfassende experimentelle Evidenzen, dass: 1. Taspase1 sowohl in der α-, als auch in der β-Untereinheit acetyliert wird; 2. Acetyllysine durch massenspektrometrische Untersuchungen nachweisbar sind; 3. GCN5 und HDAC1 mit Taspase1 interagieren und dessen Acetylierungsstatus beeinflussen; und 4. eine Deacetylierung der Taspase1 die Spaltung des nativen Substrates USF2 verhindert. Unsere aktuellen Daten unterstützen somit die Hypothese, dass Taspase1-abhängige Regelkreise durch dynamische Acetylierung (ko-)reguliert werden. Somit sollen folgende wissenschaftlichen Ziele im Rahmen des Projektes erarbeitet werden:I. Identifizierung weiterer Lysin Acetyltransferasen (KATs) und Deacetylasen (KDACs), die eine dynamische Acetylierung von Taspase1 vermitteln.II. Kartierung der für die Acetylierung kritischen Aminosäurereste innerhalb der Taspase1-Sequenz.III. Charakterisierung der Effekte der Acetylierung auf die katalytische Aktivität und Substratspezifität der Taspase1.IV. Einfluss der Acetylierung auf das Taspase1 Degradom.Zielsetzungen des geplanten Projektes sind somit eine genaue Charakterisierung der Taspase1-Acetylierung, der zugrunde liegenden regulatorischen Wirkmechanismen, sowie deren Relevanz für die Entstehung und Progression von Kopf-Hals-Tumoren. Die gewonnenen Erkenntnisse werden nicht nur einen für Proteasen bislang unbekannte Regulationsmechanismus aufdecken, sondern könnten auch die Voraussetzungen für die Entwicklung klinisch relevanter Inhibitionsansätze schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Roland H. Stauber