PET-Sonden für die Bildgebung des Tryptophan-Metabolismus in alters-assoziierten Erkrankungen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Heike Endepols; Professor Dr. Boris Zlatopolskiy
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426635525

Eine Überalterung der Gesellschaft hervorgerufen durch höhere Lebenserwartung und verminderte Geburtenrate ist in fast allen Ländern der Erde sichtbar. 2013 waren in Deutschland 27 % der Bevölkerung älter als 60 Jahre. Da demzufolge alters-assoziierte Erkrankungen eines der wichtigsten Probleme des 21. Jahrhunderts darstellen, werden dringend neue Methoden zur ihren Diagnostik und Therapie benötigt. Ein wesentliches Merkmal vieler alters-assoziierter Erkrankungen ist ein veränderter Metabolismus des Tryptophans (Trp). In neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimerschen und der Parkinsonschen Erkrankung ist die Synthese des Neurotransmitters Serotonin aus Trp herunterreguliert, während der Kynurenin-Stoffwechselweg des Trp hochreguliert ist. In vielen Tumorarten ist dagegen die Serotoninsynthese stark erhöht. Dies kann eine gleichzeitige Erhöhung des Kynurenin-Stoffwechsels überlagern, der zum Immun-Escape der Tumorzellen beiträgt. Um individuelle therapeutische Strategien zu entwickeln, müssen pathologische Veränderungen des Serotonin- und Kynurenin-Stoffwechsels differenziert verfolgt werden.Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ermöglicht es, pathologische Zustände in einem sehr frühen Stadium, oftmals schon vor dem Auftreten klinischer Symptome, zu diagnostizieren. PET-Bildgebung des Trp-Metabolismus mit vorhandenen 11C-markierten Trp-Analoga konnten die Genauigkeit der Diagnose und der Therapieüberwachung bei Karzinomen und neurologischen Erkrankungen erheblich verbessern. Die kurze Halbwertszeit von 11C (t1/2 = 20 min) in Kombination mit den zeitaufwändigen Prozeduren bei der Herstellung dieser Tracer erschweren jedoch die Implementierung von Trp-PET in der klinischen Praxis. 18F eignet sich mit 109 min Halbwertszeit wesentlich besser für klinische Anwendungen. Darüber hinaus können 18F-markierte Tracer kommerziell vertrieben und gemäß des Satelliten-Konzepts nach der Herstellung zu mehreren medizinischen Zentren ausgeliefert werden. Das Hauptziel dieses Projektes ist daher die Entwicklung und präklinische Evaluation radiofluorierter Sonden zur Visualisierung des Trp-Stoffwechsels.Wir werden uns auf die Entwicklung von selektiven Tracern für die beiden Trp-Stoffwechselwege, den Serotonin- und den Kynurenin-Metabolismus, konzentrieren. Die neuen Tracer werden zuerst in vitro in geeigenten Tumor-Zelllinien getestet. Die metabolische Stabilität und die Biodistribution in vivo werden danach an gesunden Tieren mit Hilfe dynamischer Bildgebung im Kleintier-PET untersucht. Darüber hinaus wird zur Tracerevaluation ein Hemiparkinson-Rattenmodell verwendet werden. Mit Hilfe dieses Projekts werden Serotonin- und Kynurenin-Metabolismus in einem präklinischen Modell alters-assoziierter Erkrankungen erstmals selektiv dargestellt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Russische Föderation
• Kooperationspartnerin: Professorin Raisa Krasikova, Ph.D., bis 3/2022