Rolle von oxidativem Stress bei der Regulation des programmierten Zelltods von Lungenzellen und der Lungenerkrankung bei A-T

• Antragsteller: Professor Dr. Ralf Schubert; Privatdozent Dr. Sjoerd van Wijk, seit 10/2020
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426710225

Erkrankungen der Lunge verursachen eine signifikante Morbidität bei Patienten mit Ataxia telangiectasia (A-T). Oxidativer Stress und niederschwellige chronische Entzündungsprozesse gehören zu den Schlüsselfaktoren, die zur Pathogenese der Lungenfunktionsstörungen bei A-T beitragen. Die Serin/Threonin-Kinase ATM ist ein wichtiger Regulator der zellulären Stressantwort z.B. bei oxidativem Stress oder DNA-Schädigung. Da ATM für die Auslösung einer antioxidativen Reaktion entscheidend ist, führt ein Mangel an ATM zu erhöhtem oxidativen Stress. Zelltodsignalwege werden durch den zellulären Redox-Zustand reguliert, und erhöhter oxidativer Stress kann Zelltod verursachen. Verschiedene Formen des programmierten Zelltods mit jeweils distinkten Signaltransduktionswegen sind heute bekannt, einschließlich Apoptose, Nekroptose und Ferroptose. Wie diese Formen des programmierten Zelltods zur Pathogenese oder Progression der Lungenerkrankung bei A-T-Patienten beitragen, ist bisher nicht erforscht.In projektspezifischen Vorarbeiten zeigte die Arbeitsgruppe von Ralf Schubert, dass Atm-defiziente Mäuse erhöhte oxidative Schäden im Lungenparenchym, eine verminderte antioxidative Kapazität und eine eingeschränkte Lungenfunktion aufweisen und dass diese Veränderungen durch die Gabe des Antioxidans Tempol verhindert werden konnten. Die Arbeitsgruppe von Simone Fulda entdeckte kürzlich, dass ROS eine wichtige Rolle bei der Regulation von Nekroptose spielen und dass Lungenfibroblasten besonders anfällig für ROS-abhängige Nekroptose sind.Vor diesem Hintergrund wird die komplementäre Expertise der beiden Projektleiter (Fulda: Redox-Regulation von Zelltodsignalwegen; Schubert: Atm-defiziente in vitro und in vivo Modelle) gebündelt, um die Hypothese zu testen, dass erhöhter oxidativer Stress bei ATM-Defizienz programmierten Zelltod von Lungenzellen auslöst und damit zur Gewebeschädigung und Lungenerkrankung bei A-T führt. Hauptziele des Projekts sind (i) die Analyse von konstitutivem und ROS-induziertem oxidativem Stress, mitochondrialen Störungen und Zelltod in Atm-defizienten und Wildtyp (WT)-Lungenzellen, (ii) die Untersuchung distinkter Signalwege des programmierten Zelltods (Apoptose, Nekroptose, Ferroptose) und von Entzündungsprozessen in Atm-defizienten und WT-Lungenzellen nach Auslösung von oxidativem Stress und (iii) die Analyse der Wirkungen von ROS auf Lungenzelltod und Lungenerkrankung im Atm-defizienten Mausmodell in vivo.Es wird erwartet, dass das Projekt neue Einblicke in die molekularen Mechanismen liefert, über die oxidativer Stress programmierten Zelltod und Lungengewebsschädigungen bei A-T ausgelöst. Da regulierte Formen des Zelltods pharmakologisch moduliert werden können, eröffnet die Aufklärung der Signaltransduktionswege des programmierten Zelltods in der Pathogenese von Lungenschädigungen bei A-T neue Perspektiven für die Entwicklung innovativer Therapiestrategien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Dr. Simone Fulda, bis 9/2020