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Projekt
Die Rolle der inneren mitochondrialen Membran bei Signalwegen des angeborenen Immunsystems
Antragstellerin
Professorin Dr. Konstanze Winklhofer
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401510699
Mitochondrien sind für die Aufrechterhaltung der zellulären und organismischen Integrität von wesentlicher Bedeutung, da sie vielfältige Funktionen bei der Regulierung des zellulären Stoffwechsels und der zellulären Viabilität haben. Darüber hinaus spielen Mitochondrien eine zentrale Rolle bei der Koordinierung von Signalwegen des angeborenen Immunsystems. Ihre Mobilität und Dynamik erlauben die Kommunikation mit anderen Organellen, die eine bedeutende Voraussetzung für diese Aufgabe darstellt. Als Organellen proteobakteriellen Ursprungs beherbergen Mitochondrien Gefahrensignale und müssen einerseits vor der Immunüberwachung geschützt werden. Andererseits werden Mitochondrien von eukaryotischen Zellen genutzt, um auf Zellschäden zu reagieren und effiziente Immunreaktionen einzuleiten. Hinsichtlich der Mechanismen, die Mitochondrien entwickelt haben, um die zelluläre Signalübertragung zu beeinflussen, ist noch wenig bekannt. Bei verschiedenen Signalwegen wird an der äußeren Mitochondrienmembran (OMM) eine Signalplattform assembliert, die einhergeht mit posttranslationalen Modifikationen von OMM-Proteinen und der Rekrutierung spezifischer Proteine. Um jedoch die mitochondrialen Funktionen an kontextspezifische zelluläre Anforderungen anzupassen, müssen Informationen von der OMM zur inneren mitochondrialen Membran (IMM) übertragen werden. Wie Veränderungen an der OMM an die IMM und die mitochondriale Matrix signalisiert werden, ist noch weitgehend unerforscht. Wir haben kürzlich einen Signalweg des angeborenen Immunsystems identifiziert, der Mitochondrien für die Signalamplifikation und den Transport von aktivierten Transkriptionsfaktoren zum Zellkern nutzt. Die Bindung des anti-apoptotischen Tumor-Nekrose-Faktors (TNF) an seinen Rezeptor in der Plasmamembran führt zur Rekrutierung von Signalkomponenten an die OMM und deren Aktivierung durch Ubiquitinierung und Phosphorylierung. Diese Reorganisation der OMM geht mit einer Erhöhung des mitochondrialen Membranpotenzials und der respiratorischen Aktivität sowie mit der Aufrechterhaltung der Cristae-Integrität unter pro-apoptotischen Bedingungen einher, was auf eine Signalübertragung von der OMM zur IMM hinweist. In diesem Vorhaben wollen wir Komponenten der IMM identifizieren, die an der anterograden (outside-in) mitochondrialen Signalübertragung beteiligt sind, und die zugrundeliegenden Mechanismen aufklären (AIM 1). Ein vielversprechender Komplex in diesem Zusammenhang ist MICOS (mitochondrial contact site and cristae organizing system), der für die Bildung von Kontaktstellen zwischen der IMM und der OMM verantwortlich ist. In AIM 2 werden wir Mitochondrien als Quelle von Gefahrensignalen, wie mtDNA, als Beispiel für retrograde (inside-out) Signalübertragung untersuchen und Determinanten der IMM-Integrität charakterisieren, die die Freisetzung von mtDNA in verschiedenen Stressparadigmen verhindern.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
