Differenzierung von Pankreasgängen und -azini aus humanen pluripotenten Stammzellen zur Untersuchung des Pankreaskarzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Kleger
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426789343

Humane pluripotente Stammzellen (PSC) besitzen ein nahezu unbegrenztes Selbsterneuerungs- und Wachstumspotential. Die intensive Erforschung dieser Zellen hat das Verständnis des Pluripotenznetzwerks und daraus resultierender Differenzierungsprozesse deutlich verbessert. Dementsprechend konnten zwischenzeitlich Protokolle entwickelt werden, die es ermöglichen sehr viel Zellarten unseres Körpers systematisch in vitro zu züchten. Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine der am tödlichsten verlaufenden Krebserkrankungen dessen Prognose sich trotz intensiver Forschung nur unzureichend verbessert hat. Die meisten Modellsysteme für das Pankreaskarzinom basieren auf genetisch modifizierten Mausmodellen, deren Erkenntnisse nur begrenzt auf den Menschen übertragbar und gleichzeitig sehr zeitaufwendig sind. Daher ist die Generierung neuer innovativer Modelle zwingend notwendig. In vorhergehenden Arbeiten konnten wir erfolgreich aus humanen PSCs Pankreasorganoide züchten, die zumindest in Teilen azinäre und gleichzeitig duktale Strukturen zeigten, wodurch es uns gelang pankreatische Phänotypen der zystischen Fibrose zu modellieren um dadurch auch eine Plattform zur Medikamententestung zur Verfügung zu stellen. Die separate Induktion von entweder azinären oder duktalen Zellen aus humanen PSCs würde allerdings völlig neue Möglichkeiten insbesondere in der Pankreaskarzinomforschung eröffnen. Diese Bedürfnisse werden wir im Rahmen des vorliegenden Antrags adressieren. Im ersten Teil werden wir Signalwege aktivieren bzw. hemmen, die insbesondere an „embryonalen Abzweigungen“ z.B. Leber vs. Pankreas oder azinär vs. duktal aktiv sind, umso ein möglichst reines und homogenes Kommittent zu einem Zelltyp zu erreichen. In der Embryonalentwicklung erfährt der epitheliale Teil des Pankreas kontinuierlichen parakrinen, aber auch auf Zell-Zell-Kontakt basierten Input vom umgebenden Mesenchym und Gefäßsystem. Diese Erkenntnisse werden wir versuchen durch Veränderungen der Matrix bzw. durch Ko-Kulturexperimente zu adressieren. Die erfolgreiche Xenotransplantation von humanem Pankreasgewebe in das murine Pankreas würde völlig neue Möglichkeiten eröffnen. Unsere Vorarbeiten zeigen hierzu erste Erfolge, ohne dabei eine systematische Ausarbeitung der Transplantationsbedingungen durchzuführen. Daher möchten wir hier versuchen durch eine gezielte Modifikation von Graft und Host in Hinblick auf Zeit und Matrixeinbettung sowie durch Konditionierung der Transplantationsnische die Ergebnisse zu verbessern umso letztlich eine Art humanisiertes Pankreas im Mausmodell zu erhalten. Im letzten Teil werden wir dann die neu generierten Zellarten systematisch dazu verwenden elementare Prozesse der Tumorentstehung, des Ursprungszelltyps und der Disseminierung beim Pankreaskarzinom in Abhängigkeit von bestimmten onkogenen Ereignisse zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen