Profiling der Tumor-Immun-Heterogenität des Nierenzellkarzinoms: Radiogenomische Biomarker der nächsten Generation für die Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie

• Antragsteller: Dr. Dominik Deniffel
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426794388

Die medikamentöse Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms (NCC) wurde in den letzten Jahren durch die Identifizierung von immunregulatorisch relevanten Checkpoint-Signalwegen und ihrer therapeutischen Modulation mittels Immun-Checkpoint-Inhibitoren, wie beispielsweise dem PD-1 Antikörper Nivolumab, revolutioniert. Grenzen dieser neuen immun-basierten Therapieansätze sind nicht ausreichendes Therapieansprechen in Patientensubgruppen und das Auftreten von Resistenzen unter laufender Therapie.In Ermangelung verlässlicher Biomarker bestehen Herausforderungen einer effektiven Immun-Checkpoint-Therapie darin, ein geeignetes Patientenkollektiv zu identifizieren, sowie Kriterien für ein Therapieansprechen unter laufender Therapie zu definieren. Bisher geläufige radiologische Kriterien, welche vor allem auf der Größendynamik des Tumors beruhen, werden dem komplexen Ansprechmuster bei Checkpoint-Inhibitor-Therapie nicht gerecht. Zielsetzung des beantragten Projektes ist es, Pathomorphologie sowie genetische, zell- und molekularbiologische Prozesse des NCCs im Laufe einer Checkpoint-Blockade mithilfe quantitativer Bildparameter "sichtbar" zu machen. Zur verbesserten Therapieplanung sollen verlässliche, nicht invasive Biomarker definiert werden um frühzeitig ein Therapieansprechen beurteilen sowie Patienten mit einem zu erwartenden Therapieansprechen selektieren zu können.In einem prospektiven, multimodalen Ansatz soll das komplexe und heterogene immunologische Tumormikroenvironment des NCCs vor und im Laufe einer Immuntherapie mittels detaillierter transkriptomischer, proteomischer, genomischer und pathologischer Analysen aufgeschlüsselt werden. Dieser umfangreiche biologische Datensatz soll mit quantitativen Bildgebungsparametern korreliert werden (Radiogenomics-Ansatz). Aus multiparametrischen MRT-Aufnahmen sollen in Kombination mit CT-Aufnahmen, mittels Algorithmen aus der Bioinformatik, in automatisierter Weise in einem Hochdurchsatz-Verfahren die Gesamtheit aller zugänglichen Bildinformationen extrahiert und analysiert werden. Basierend auf korrelativer Analyse der komplexen biologischen und bildanalytischen Datensätze soll eine radiogenomische Landkarte erstellt werden, welche molekulare, genetische und pathologische Eigenschaften des NCC Tumorgewebes und seines immunologischen Mikroenvironments mit quantitativen Bildparametern verknüpft.Der Radiogenomics-Ansatz hält, in Form einer virtuellen Biopsie, eine Vielzahl nicht invasiver, potentieller Biomarker bereit, zur Prädiktion des Therapieansprechens sowie zum Therapiemonitoring bei Immun-Checkpoint-Inhibition. Die Identifizierung neuartiger Biomarker stellt damit eine einzigartige Möglichkeit dar, immuntherapeutische Strategien zur Behandlung des NCCs individuell im Sinne einer personalisierten Therapie zu planen und bietet damit letztlich die Chance, die Prognose dieser Erkrankung zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. Masoom Haider