Visualisierung der transzellulären Ausbreitung von Tau-Aggregationskeimen bei der Alzheimer-Krankheit mit Einzelaggregatauflösung

• Antragstellerin: Dr. Eleni Dimou
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Biophysik ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426806622

Neurodegenerative Erkrankungen sind ein großes und wachsendes Gesundheitsproblem. Es wird erwartet, dass die Anzahl der Alzheimer-Patienten in Europa bis 2050 um mehr als 85% steigen wird. Deswegen ist es notwendig, neue Werkzeuge für die Früherkennung dieser Krankheiten zu schaffen, um wirksame Therapien zu entwickeln. In den letzten zwei Jahrzehnten haben immer mehr Studien ein gemeinsames Merkmal vieler neurodegenerativer Erkrankungen belegen können: Die Vermehrung und Verbreitung von Proteinaggregaten (z.B. von Tau-Proteinen bei der Alzheimer-Krankheit) von einer Zelle zur Nächsten. Deshalb ist die Bestimmung des detaillierten molekularen Mechanismus insbesondere der transzellulären Ausbreitung dieser Aggregate von großer Wichtigkeit. Die derzeitigen konventionellen biochemischen Techniken sind jedoch in ihrer Auflösung und Sensitivität begrenzt und können daher nicht für die Identifizierung und genaue Charakterisierung solcher Proteinaggregate verwendet werden, die in Bezug auf Größe und Struktur sehr heterogen sind. Das vorgeschlagene Projekt soll eine breite Palette modernster lichtmikroskopischer Techniken nutzen für die ausführliche Charakterisierung der Vorstufen und des Phosphorylierungszustandes von extrazellulären Tau-Proteinaggregaten. Die Existenz von Tau-Proteine im extrazellulären Raum wurde in einer Reihe von experimentellen Studien bestätigt und steht in direktem Zusammenhang mit den erhöhten Tau-Protein-Werte in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit von Alzheimer Patienten. Darüber hinaus vielleicht am wichtigsten ist, dass neue Beweise zeigen konnten, dass diese hyperphosphorylierten Tau-Arten eine signifikant höhere Fähigkeit zur transzellulären Verbreitung und Vermehrung haben. Die systematische biophysikalische Charakterisierung dieser Tau-Aggregate wird neue Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen der Sekretion und Aufnahme von Tau-Proteinen liefern und soll dazu beitragen, die mechanistischen Details der transzellulären Ausbreitung des Tau-Proteins zu entschlüsseln.Die spezifischen Ziele dieses Projekts sind:• Die Entwicklung neuer bildgebender Verfahren zur Bestimmung des Oligomerisierungs- und Phosphorylierungszustandes von intra- und extrazellulären Tau-Proteine mit einer räumlichen Auflösung von 20 nm oder besser.• Die Charakterisierung der molekularen Mechanismen, die an der Freisetzung von Tau-Proteine in den extrazellulären Raum beteiligt sind und die Bestimmung der Eigenschaften der sekretierten Tau-Arten, einschließlich ihrer Größe, Struktur und Keimfähigkeit.• Die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die die Aufnahme von Tau-Proteine aus gesunden und gestressten Zellen vermitteln, sowie der Rolle, die dabei die Größe und Struktur der Proteinaggregate spielt. Diese Studie wird nicht nur wichtige Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen der Biogenese von Proteinablagerungen liefern, sondern wird auch ein wesentliches diagnostisches Potenzial für die Früherkennung der Alzheimer-Krankheit haben.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. David Klenerman, Ph.D.