Rolle der Formyl-Peptid Rezeptoren in der Phagozytose und wie Staphylococcus aureus den Formyl-Peptid Rezeptor 2 für seinen eigenen Vorteil nutzt.

• Antragstellerin: Dr. Dorothee Kretschmer
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426823561

Formyl-Peptid Rezeptoren (FPR) stellen wichtige Muster-Erkennungs-Rezeptoren von Neutrophilen Granulozyten und Monozyten dar. Aktivierung von FPR führt zur Wanderung von Phagozyten in Richtung Infektionsherd und der Freisetzung von reaktiven Sauerstoffverbindungen. FPR1 erkennt v.a. kurze formylierte Peptide, die von allen Bakterien freigesetzt werden, während der FPR2 v.a. durch bestimmte Virulenz Faktoren, den "Phenol-soluble Modulins" (PSMs) von S. aureus aktiviert wird. Da Neutrophile Granulozyten zu den ersten Phagozyten gehören, die am Infektionsherd eintreffen, haben wir uns gefragt, ob die FPR Aktivierung auch einen Einfluss auf die Phagozytose hat. Unsere vorläufigen Daten legen nahe das die simultane Stimulation von Neutrophilen mit FPR Liganden und Bakterien zu einer verstärkten Phagozytose von S. aureus führt. Wir haben festgestellt, dass dieser Effekt vermutlich auf die vermehrte Expression von Komplement- und FCgamma Rezeptor zurückzuführen ist. Allerdings konnten wir auch beobachten, dass die vermehrte Phagozytose nicht zwingenderweise auch zu verstärkter Abtötung von S. aureus führte. Prinzipiell korreliert eine verstärkte FPR Aktivierung mit verstärkter Phagozytose. Allerdings kommt es wahrscheinlich nur zu verstärkter Eliminierung von Bakterien, die nicht in der Lage sind aus dem Phagosom wieder auszubrechen. Da S. aureus aus dem Phagosom wieder ausbrechen kann und bestimmte PSMs auch für das intrazelluläre Überleben bzw. das Ausbrechen aus dem Phagosom nutzt, wollen wir hier unter anderem herausfinden, ob hierbei auch der FPR2 involviert ist. Wir nehmen an, dass S. aureus über die Freisetzung der PSMs den FPR2 absichtlich aktiviert, um seine Phagozytose zu verstärken. Viele der von S. aureus sekretierten Zwei-Komponenten Leukotoxine benötigen für ihre Aktivität die Bindung an bestimmte Chemokin- oder Komplementrezeptoren. Wir möchten deshalb herausfinden, ob die Verstärkung oder Verminderung der Expression von Komplement bzw. Chemokinrezeptoren durch die FPR Aktvierung auch einen Einfluss auf die Aktivität der verschiedenen Leukotoxine hat. Des Weiteren wollen wir untersuchen, ob das Fehlen des Fpr2 in einem Maus Peritonitis Modell einen Einfluss auf die Phagozytose von Leukotoxin-defizienten S. aureus Stämme hat.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen