Untersuchung von Zell-Zell Kommunikationsnetzwerken in chronischer viraler Infektion durch kinetisches Immunzell-Monitoring und mathematische Modellierung

• Antragsteller: Professor Dr. Max Löhning; Professor Dr. Kevin Thurley
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427271250

Die Immunantwort von Säugetieren basiert auf der effizienten Interaktion und Kooperation von vielen unterschiedlichen Zellen, die gemeinsam den Verlauf von Immunantworten bestimmen. Während ineffektive Immunreaktionen auf pathogene Erreger zu sofortigen Risiken für den gesamten Organismen führen können, gilt das gleiche auch für Überreaktionen des Immunsystems. Hier reichen die möglichen Folgen vom sofort tödlichen septischen Schock zu chronischen Allergien oder anderen Autoimmunerkrankungen mit langfristigen Konsequenzen. In den letzten Jahrzehnten wurden enorme Fortschritte bei der Aufklärung von immunregulatorischen Signalwegen erzielt, und Zell-Zell-Kommunikationswege mit mehr als 40 verschieden Zytokinspezies und vielen verschiedenen Subtypen von Immunzellen konnten identifiziert werden. Neueste Forschungsergebnisse weisen verstärkt darauf hin, dass diese Zelltypen und Regulationsnetzwerke sich bei lang-anhaltenden Entzündungsreaktionen verändern, hin zu einem kontrollierten, stabilen Zustand der chronischen Entzündung. Allerdings steht das quantitative Verständnis dieser Prozesse noch am Anfang, und auch die Wirkungen von Medikamenten, die die interzelluläre Kommunikation von Immunzellen beeinflussen (sog. "biologische Therapien" wie TNF-alpha Inhibitoren) sind nur unvollständig verstanden.Im vorliegenden Antrag schlagen wir eine interdisziplinäre Studie der T-Zell-Differenzierung, Proliferation und Zell-Zell-Kommunikation in von lymphozytischem Choriomeningitisvirus (LCMV) infizierten Mäusen vor. Dieses etablierte Modellsystem für akute und chronische Entzündungsreaktionen bietet die Möglichkeit, T-Zell-Phänotypen und Zell-Zell-Kommunikationsnetzwerke in vivo zu analysieren, sowohl in der akuten Phase (Tag 4-8 nach Infektion) und der Chronifizierungsphase (Tag 10-20) als auch über lange Zeiträume der chronischen Infektion (mehr als 50 Tage). In der vorgeschlagenen Studie werden wir Einzelzellexperimente (Einzelzellsequenzierung und hochdimensionale Durchflusszytometrie) mit quantitativer Datenanalyse und mathematischer Modellierung kombinieren, um die Entwicklung von Zell-Zell-Kommunikationsnetzwerken zu untersuchen. Insbesondere werden die datenbasierten Modelle eine funktionelle Charakterisierung von Kontrollstrukturen wie Feedback und Feedforward ermöglichen, und so die systematische Untersuchung des Netzwerkes durch in silico Perturbations-Studien vorantreiben. Ergebnisse der Datenanalyse und Modellierung werden direkt im beantragten Vorhaben durch funktionelle in vivo Studien näher Untersucht werden, die Technologie dafür ist bereits etabliert. Insgesamt ist das Ziel der beantragten Studie, mit Hilfe von neuen, quantitativen experimentellen und analytischen Forschungsmethoden ein tieferes Verständnis von chronischen Immunreaktionen zu entwickeln. Wir erwarten, dass dieser Ansatz langfristig zum optimierten Einsatz von zielgerichteten Therapien bei Autoimmunerkrankungen beitragen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Andreas Hutloff; Dr. Mir-Farzin Mashreghi