Entschlüsselung des mRNP Codes bei der erfolgreichen Reprogrammierung von Gliazellen zu Nervenzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Kiebler; Professor Dr. Jovica Ninkovic
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427451793

Das Ersetzen von neurodegenerativem, geschädigten Hirngewebe durch sich neu bildende Nervenzellen sowie deren funktionelle Integration in geschädigte neuronale Netze stellen entscheidende Herausforderungen in der regenerativen Medizin dar. Ein Meilenstein dabei war die Entdeckung, dass sich Gliazellen in sich funktionell integrierenden Nervenzellen umwandeln lassen, eine Voraussetzung bei der Wiederherstellung funktionaler Netzwerke. Überraschenderweise gelingt dies mit erstaunlich hohen Erfolgsraten und verspricht damit zukünftige regenerative Therapiemöglichkeiten. Dennoch existieren noch große Hindernisse, die es auszuräumen gilt. Vor allem die synaptische Integration neu gebildeter Nervenzellen in bestehende Netzwerke und die Wiederherstellung der vollen Funktionstüchtigkeit im intakten Gehirn stellen noch große Herausforderungen da, bevor Therapien am Patienten gewagt werden können. Uns ist vor kurzem der Nachweis gelungen, dass die RNA-Bindeproteine (RBPs) Staufen2 und Pumilio2 bei der funktionellen Konvertierung von Gliazellen in Nervenzellen eine entscheidende Rolle spielen. Zudem konnten wir zeigen, dass Stau2 zwei Schlüssel-mRNAs, Hes1 und Sox11, die beide entscheidende neuronale Faktoren bei diesem Prozess kodieren, bindet. Daher wollen wir die Funktion von Stau2 und Pum2 bei der funktionellen Konvertierung von Gliazellen in Neurone untersuchen. Hierzu werden wir die physiologisch entscheidenden Ziel-mRNAs dieser beiden RBPs während der Reprogrammierung von Gliazellen ermitteln. Insbesondere interessiert uns dabei, welche genauen Schritte in der post-transkriptionellen Genregulation (RNA Stabilität, RNA Lokalisation, oder lokale Proteinsynthese) dabei wichtig sind. Des Weiteren wollen wir ermitteln, wie spezifisch bzw. redundant Stau2 und Pum2 in diesem Prozess wirken. Um diese Versuche weiter funktionell zu komplimentieren, werden wir mithilfe biochemischer Experimente weitere Proteine, aller Voraussicht nach RBPs, identifizieren, die bei der Regulation von Hes1 und Sox11 assistieren und zusammen mit Stau2 und Pum2 in sogenannten neuronalen RNA Granula vorliegen. Dies wird es uns erlauben, die Rolle solcher RNA Granula bei der Konvertierung der Zellen zu studieren. Wir versprechen uns von den hier vorgeschlagenen Experimenten wichtige molekulare und mechanistische Erkenntnisse. Diese werden es uns dann erlauben, neuartige Strategien zu entwickeln, um die funktionelle Integration von neu gebildeten Nervenzellen in beschädigte Hirnareale zu ermöglichen. Dadurch werden wir erste Rückschlüsse gewinnen, ob diese Ansätze für regenerative Therapien bei Hirnschäden oder Neurodegeneration geeignet sind.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1935: Deciphering the mRNP code: RNA-bound determinants of post-transcriptional gene regulation