Kontrolle der Schaltkreise des auditiven Kortex durch Ndnf-positive Interneurone in Schicht 1

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Letzkus, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427631082

Die Hirnrinde ist die größte und leistungsfähigste Region des menschlichen Gehirns. Sie hat sich in der Evolution stärker als alle anderen Hirnbereiche ausgedehnt, vermittelt viele der Funktionen die uns von unseren nächsten Verwandten unterscheiden und spielt auch bei vielen psychischen Störungen eine zentrale Rolle. Eine wesentliche Funktion, die maßgeblich von der Hirnrinde geleistet wird, ist die enorme Flexibilität des Gehirns. Diese erlaubt es uns zum Beispiel unsere ganze Konzentration auf einen Text zu richten aber trotzdem jederzeit auch auf relevante Veränderungen in unserer Umwelt wie das Klingeln des Telefons zu reagieren. Diese Anpassungsfähigkeit des Verhaltens an plötzliche Änderungen ist grundlegend wichtig für das Überleben in einer unberechenbaren Umwelt, und das Gehirn übertrifft hierbei selbst neueste, lernfähige Computeralgorithmen um ein Vielfaches. Die Forschung der letzten Jahre hat gezeigt, dass die enorme Flexibilität von neuronalen Schaltkreisen maßgeblich durch verschiedene Typen von inhibitorischen Interneuronen ermöglicht wird. Diese Zellen kontrollieren alle Funktionen der Pyramidalzellen, welche ihrerseits letztendlich das Verhalten des Individuums steuern. Die Erforschung von Interneuronen wurde in den letzten Jahren durch methodische Neuerungen stark vorangetrieben, welche Markergene zur Identifikation der verschiedenen Interneurontypen nutzen. Allerdings sind nicht für alle relevanten Interneurone selektive Markergene beschrieben. Wir haben vor Kurzem ein neues Markergen gefunden (Ndnf), welches es zum ersten Mal erlaubt Interneurone in Schicht 1 der Hirnrinde des Menschen und der Maus selektiv anzusprechen. Das Ziel dieses Antrages ist es, die genetisch-modifizierten Mauslinien, die wir auf dieser Grundlage gemacht haben, zu nutzen um zu verstehen wie diese neuartigen Ndnf Interneurone die Schaltkreise des auditiven Kortex beeinflussen und ihnen funktionelle Flexibilität verleihen. Hierzu werden wir im ersten Schritt optogenetische Aktivitätskontrolle in diesen Interneuronen mit patch-clamp Elektrophysiologie in akuten Gehirnschnitten sowie mit massiv-parallelen Extrazellulärableitungen im intakten Gehirn kombinieren. Dies wird es zum ersten Mal ermöglichen zu verstehen wie Interneurone in Schicht 1 die Funktion des kortikalen Schaltkreises kontrollieren. Der zweite Teil der geplanten Arbeit zielt darauf ab, neueste genetische Methoden zu verwenden um Subtypen von Ndnf Interneuronen zu identifizieren, und zu bestimmen ob und wie diese sich in der Kontrolle des Schaltkreises unterscheiden. Hierzu werden wir diese Zellen durch die Intersektion zwischen Ndnf und einem weiteren Markergen ansprechen. Dies wird es uns in Kombination mit Optogenetik, Elektrophysiologie, viralen Konnektivitätsanalysen, 2-Photonen Bildgebung und Verhaltenstraining ermöglichen, diese Subtypen umfassend zu charakterisieren. Zusammengenommen wird diese Forschung wichtige Funktionen eines sehr wenig verstandenen Interneurontyps aufdecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen