Regulation der synaptischen Autophagie in Motoneuronen und ihre Bedeutung für Motoneuron Erkrankungen

• Antragsteller: Dr. Patrick Lüningschrör
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427708959

Autophagie ist ein essentieller zellulärer Mechanismus, um beschädigte Organellen, fehlgefaltete Proteine oder Protein Aggregate zu beseitigen. Während der Autophagie werden cytoplasmatische Materialien von einer Doppelmembran umschlossen, dem sogenannten Autophagosom. In Neuronen erfolgt die Bildung von Autophagosomen überwiegend im distalen Bereich des Axons. Neu synthetisierte Autophagosomen werden retrograd entlang des Axons zum Zellkörper transportiert wo die Fusion mit Lysosomen erfolgt. Die Autophagie-vermittelte Degradation von synaptischen Komponenten ist an verschiedenen physiologischen Prozessen beteiligt, repräsentiert aber auch einen Mechanismus der Neurodegenration. Wir haben kürzlich den Autophagie-vermittelten Abbau von synaptischen Vesikeln an neuromuskulären Synapsen als einen pathogenen Mechanismus in Motoneuron-Erkrankungen identifiziert. Die Autophagie von synaptischen Vesikeln wird durch den Guanin-Austauschfaktor (GEF) pleckstrin homology containing family member 5 reguliert (Plekhg5) reguliert. Verschiedene Mutationen innerhalb des PLEKHG5-Gens werden mit verschiedenen Formen von Motoneuron-Erkrankungen in Verbindung gebracht. Plekhg5 moduliert die Autophagie von synaptischen Vesikeln über seine Funktion als GEF für Rab26, einer GTPase, die synaptische Vesikel zu Autophagosomen dirigiert.Das Ziel dieses Forschungsvorhaben ist es, die Regulation des Plekhg5-vermittelten Abbaus synaptischer Vesikel zu untersuchen und die Subpopulation synaptischer Vesikel zu charakterisieren, die für den autophagosomalen Abbau bestimmt ist. Wir postulieren, dass neuronale Aktivität Autophagie in Motoneuronen und möglicherweise auch anderen Neuronen reguliert, und dass neuronale Aktivität, die durch körperliche Aktivität ausgelöst wird, einen Mechanismus zur Modulation der präsynaptischen Autophagie in Motoneuronen in einer Plekhg5-abhängigen Weise darstellt. Synaptische Aktivität führt in verschiedenen Hirnarealen zur Erhöhung der Expression von BDNF, einem zentralen Regulator von synaptischen Plastizität. BDNF reguliert auch die neuronale Autophagie zur Stabilisierung von synaptischen Kontakten. Daher würden wir gerne eine mögliche Rolle von BDNF bei der Regulierung der Plekhg5-vermittelten Autophagie in Motoneuronen in vitro und in vivo untersuchen. In einem zweiten Schritt werden wir die Subpopulation synaptischer Vesikel charakterisieren, die für den Autophagie-vermittelten Abbau bestimmt ist. Wir möchten gerne analysieren, wie und wann fehlerhafte synaptische Vesikel erkannt und entfernt werden. Unsere erwarteten Ergebnisse sind wichtig für ein besseres Verständnis des Abbaus von synaptischen Vesikeln und dessen Rolle in der Pathophysiologie von Motoneuron-Erkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen