Die Bedeutung der Lysosomen und der subzellulären Verteilung lysosomaler Enzyme in der Frühphase der akuten Pankreatitis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die vorzeitige und intrazelluläre Aktivierung sekretorischer Enzyme gilt als ein wichtiger Auslöser der akuten Pankreatitis, wobei eine Hypothese auf eine proteolytische Aktivierung von Trypsinogen durch die lysosomale Protease Cathepsin B (CTSB) beruht. Die genauen Mechanismen der Co-Lokalisation sekretorischer und lysosomaler Enzyme sind jedoch noch nicht vollständig geklärt. Der intrazelluläre Transport von Cathepsinen erfolgt über mehrere Kompartimente, wobei diese vom rauen endosplasmatischen Retikulum (ER) zum Golgi Komplex unter anderem durch das ceroid lipofuscinosis neuronal protein 8 (CLN8) zugestellt werden. Ein Weitertransport lysosomaler Enzyme in endo-lysosomale Vesikel sowie die Fusion von Lysosomen mit anderen subzellulären Kompartimenten wird über das ras-related protein Rab7 gesteuert. Ziel dieses Projektes war die Klärung, inwieweit Störungen des intrazellulären Transportes und der subzellulären Verteilung lysosomaler Proteasen den Beginn der akuten Pankreatitis beeinträchtigen. Hierzu wurde in einem knockout Mausmodell für CLN8 (CLN8mnd/MsrJ), einem pankreasspezifischen knockout Modell für Rab7 (Rab7 +/cre) und entsprechenden Kontrollen eine akute experimentelle Pankreatitis induziert. In beiden genetisch veränderten Mausstämmen konnte eine akute Pankreatitis ausgelöst werden. Trotz Fehlen von CLN8 waren Cathepsine in der Zymogen-angereicherten Fraktion nachweisbar, wobei gleichzeitig eine Steigerung der ER-Phagie und des ER-Stresses beobachtet wurde. In Rab7-defizienten Mäusen fand im Gegensatz zu Wildtyp Mäusen keine Umverteilung von CTSB vom lysosomalen in das sekretorische Kompartiment statt, jedoch war bereits im unstimulierten Zustand eine geringe CTSB-Aktivität im sekretorischen Kompartiment nachweisbar. Die CTSB-Aktivität stieg nach Induktion der Pankreatitis an und war mit einer Trypsinogenaktivierung und Entwicklung eines pankreatischen Schadens verbunden. Eine lysosomale Permeabilisierung durch die lysosomotrope Substanz Glycyl-L-Phenylalanin-2-Naphthylamid (GPN) bestätigten die Beobachtung einer CTSB- und Trypsinogenaktivierung in der Frühphase der akuten Pankreatitis unabhängig vom Lysosom. Die Ergebnisse unterstreichen, dass der Beginn der akuten Pankreatitis keiner Fusion vom lysosomalen und sekretorischen Kompartiment bedarf und dass der intrazelluläre Transport lysosomaler Enzyme möglicherweise auch unabhängig von CLN8 als Teil des EGRESS (ER- to-Golgi relaying of enzymes of the lysosomal system) Komplex verlaufen kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Systemic Bile Acids Affect the Severity of Acute Pancreatitis in Mice Depending on Their Hydrophobicity and the Disease Pathogenesis. International Journal of Molecular Sciences, 23(21), 13592.
Tran, Quang Trung; Sendler, Matthias; Wiese, Mats L.; Doller, Julia; Zierke, Lukas; Gischke, Marcel; Glaubitz, Juliane; Tran, Van Huy; Lalk, Michael; Bornscheuer, Uwe T.; Weiss, Frank Ulrich; Lerch, Markus M. & Aghdassi, Ali A.
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Tu1203: BILE ACIDS MODULATE THE SEVERITY OF ACUTE PANCREATITIS DEPENDING ON THEIR HYDROPHOBICITY AND BY INTERACTING WITH CCK1 RECEPTOR.. Gastroenterology, 162(7), S-912.
Tran, Quang Trung; Sendler, Matthias; Weiss, Frank Ulrich; Wiese, Mats L.; Doller, Julia; Glaubitz, Juliane; Zierke, Lukas; Lalk, Michael; Bornscheuer, Uwe T.; Lerch, Markus M. & Aghdassi, Ali A.
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Loss of the intracellular transport protein CLN8 increases autophagy and ER-phagy in acute experimental pancreatitis. Pancreatology, 23, e62.
Zierke, Lukas; Sendler, Matthias; Gischke, Marcel; Tran, Quang Trung; Weiß, Frank Ulrich; Ritter, Christoph; Ribback, Silvia; Bornscheuer, Uwe; Lerch, Markus & Aghdassi, Ali
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Pathogenesis of autoimmune and hereditary pancreatitis with a focus on neutrophil granulocytes and neutrophil serine proteases. Rare Disease and Orphan Drugs Journal, 2(2), 10.
Zierke, Lukas; Gischke, Marcel; Tran, Quang Trung & Aghdassi, Ali A.
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Cathepsin C role in inflammatory gastroenterological, renal, rheumatic, and pulmonary disorders. Biochimie, 216, 175-180.
Aghdassi, Ali A.; Pham, Christine; Zierke, Lukas; Mariaule, Vincent; Korkmaz, Brice & Rhimi, Moez
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Initiation of acute pancreatitis in mice is independent of fusion between lysosomes and zymogen granules. Cellular and Molecular Life Sciences, 81(1).
Zierke, Lukas; John, Daniel; Gischke, Marcel; Tran, Quang Trung; Sendler, Matthias; Weiss, Frank Ulrich; Bornscheuer, Uwe T.; Ritter, Christoph; Lerch, Markus M. & Aghdassi, Ali A.
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Sa1213 SARCOPENIA IN CHRONIC PANCREATITIS IS ASSOCIATED WITH AN ACTIVATION OF MEMBERS OF THE TGF-β SUPERFAMILY AND IS INDEPENDENT OF EXOCRINE PANCREATIC FUNCTION. Gastroenterology, 166(5), S-386-S-387.
Aghdassi, Ali A.; Doller, Julia; Schmidt, Sebastian; Zierke, Lukas; Wiese, Mats L.; Sendler, Matthias; Weiss, Frank U.; Geisz, Andrea; Lerch, Markus M. & Gischke, Marcel
