cGMP-abhängige Signalwege der Schmerzverarbeitung und Regeneration nach peripherer Nervenverletzung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Chronische Schmerzen stellen ein weit verbreitetes Gesundheitsproblem dar. Zur gezielten Entwicklung neuer pharmakologischer Therapieoptionen ist die Aufklärung der molekularen Signalwege der Schmerzverarbeitung eine wichtige Voraussetzung. Aus früheren Studien ist bekannt, dass die Schmerzverarbeitung mit der Produktion des zellulären Botenstoffs cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) im nozizeptiven System einhergeht. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die cGMP-Produktion bei chronischen Schmerzen nicht nur von Stickstoffmonoxid (NO), sondern auch von natriuretischen Peptiden (NP) initiiert wird, jedoch ist die zelluläre Lokalisation und die Bedeutung der durch NO und NP gesteuerten cGMP-Signalwege in diesem Kontext unklar. Das Hauptziel dieses Projektes war die funktionelle Charakterisierung verschiedener cGMP-Signalwege im nozizeptiven System. Hierbei konnten wir zeigen, dass die beiden Isoformen der NO-sensitiven Guanylylcyclase (GC-1 und GC-2) in unterschiedlichen Populationen von Interneuronen im Hinterhorn des Rückenmarks lokalisiert sind. Interessanterweise ist GC-1 an der Verarbeitung neuropathischer Schmerzen nach peripherer Nervenverletzung beteiligt, während GC-2 die Verarbeitung entzündlicher Schmerzen moduliert. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass NP die cGMP-Produktion in Neuronen-Populationen des nozizeptiven Systems steuern und sowohl bei akuten Schmerzen als auch im Rahmen der Schmerzsensibilisierung von Bedeutung sind. Die Ergebnisse dieses Projektes lassen schlussfolgern, dass verschiedene durch NO und NP gesteuerte cGMP-Signalwege im nozizeptiven System an der Verarbeitung von akuten, entzündlichen und neuropathischen Schmerzen funktionell beteiligt sind. Somit könnten die Erkenntnisse dieses Projektes langfristig die Grundlage für eine neuartige pharmakologische Schmerztherapie schaffen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Distinct functions of NO-GC1 and NO-GC2 in the processing of neuropathic and inflammatory pain. 8th International Conference on cGMP Generators, Effectors and Therapeutic Implications 2017, Bamberg
Petersen J.; Kennel L.; Mergia E.; Drees O.; Lu R.; Real C.; Friebe A.; Koesling D. & Schmidtko A.
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KCa3.1 channels modulate the processing of noxious chemical stimuli in mice. Neuropharmacology, 125, 386-395.
Lu, Ruirui; Flauaus, Cathrin; Kennel, Lea; Petersen, Jonas; Drees, Oliver; Kallenborn-Gerhardt, Wiebke; Ruth, Peter; Lukowski, Robert & Schmidtko, Achim
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cGMP Imaging in Brain Slices Reveals Brain Region-Specific Activity of NO-Sensitive Guanylyl Cyclases (NO-GCs) and NO-GC Stimulators. International Journal of Molecular Sciences, 19(8), 2313.
Peters, Stefanie; Paolillo, Michael; Mergia, Evanthia; Koesling, Doris; Kennel, Lea; Schmidtko, Achim; Russwurm, Michael & Feil, Robert
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cGMP-dependent signaling pathways in chronic pain processing. DPhG Annual Meeting 2018, Hamburg.
Petersen J.; Mergia E.; Kennel L.; Drees O.; Steubing R.; Real C.; Kallenborn-Gerhardt W.; Lu R.; Friebe A.; Koesling D. & Schmidtko A.
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cGMP-dependent signaling pathways in chronic pain processing. Hot Topics in Signal Transduction & cGMP Research 2018, Tübingen
Schmidtko A.
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Distinct functions of soluble guanylyl cyclase isoforms NO-GC1 and NO-GC2 in inflammatory and neuropathic pain processing. Pain, 160(3), 607-618.
Petersen, Jonas; Mergia, Evanthia; Kennel, Lea; Drees, Oliver; Steubing, Rebecca Dorothee; Real, Catherine Isabell; Kallenborn-Gerhardt, Wiebke; Lu, Ruirui; Friebe, Andreas; Koesling, Doris & Schmidtko, Achim
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Mechanisms of cystein-rich protein 4 dependent pain processing. German Pharm- Tox Summit 2018, Göttingen.
Kennel L.; Petersen J.; Flauaus C.; Drees O.; Schmidt H.; Ruth P.; Lukowski R. & Schmidtko A.
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The Absence of Sensory Axon Bifurcation Affects Nociception and Termination Fields of Afferents in the Spinal Cord. Frontiers in Molecular Neuroscience, 11.
Tröster, Philip; Haseleu, Julia; Petersen, Jonas; Drees, Oliver; Schmidtko, Achim; Schwaller, Frederick; Lewin, Gary R.; Ter-Avetisyan, Gohar; Winter, York; Peters, Stefanie; Feil, Susanne; Feil, Robert; Rathjen, Fritz G. & Schmidt, Hannes
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Characterization of Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Potentially Involved in Pain Processing. 9th International Conference on cGMP Generators, Effectors and Therapeutic Implications 2019, Mainz
Gross T.; Petersen J.; Kennel L.; Schlaudraff J.; Del Turco D.; Lu R.; Kallenborn-Gerhardt W. & Schmidtko A.
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Characterization of Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Potentially Involved in Pain Processing. German Pharm-Tox Summit 2019, Stuttgart.
Gross T.; Petersen J.; Kennel L.; Schlaudraff J.; Del Turco D.; Lu R.; Kallenborn-Gerhardt W. & Schmidtko A.
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Distinct functions of NO-GC isoforms in the processing of chronic pain. The Challenge of Chronic Pain 2019, Hinxton, Cambridge, UK.
Petersen J.; Mergia E.; Kennel L.; Drees O.; Steubing R.; Real C.; Kallenborn-Gerhardt W.; Lu R.; Friebe A.; Koesling D. & Schmidtko A.
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Specific functions of guanylyl cyclase-B in pain processing. 9th International Conference on cGMP Generators, Effectors and Therapeutic Implications 2019, Mainz.
Kennel L.; Isensee J.; Petersen J.; Gross T.; Flauaus C.; Lu R.; Adler J.; Ruth P.; Hucho T.; Lukowski R.; Schmidt H. & Schmidtko A.
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Two isoforms of soluble guanylyl cyclase exert distinct functions in inflammatory and neuropathic pain processing. Keystone Symposium Mammalian Sensory Systems 2019, Seattle, Washington, USA.
Petersen J.; Mergia E.; Kennel L.; Drees O.; Gross T.; Steubing R.; Real C.; Kallenborn-Gerhardt W.; Lu R.; Friebe A.; Koesling D. & Schmidtko A.
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Neuropathic and cAMP-induced pain behavior is ameliorated in mice lacking CNGB1. Neuropharmacology, 171, 108087.
Kallenborn-Gerhardt, Wiebke; Metzner, Katharina; Lu, Ruirui; Petersen, Jonas; Kuth, Miriam S.; Heine, Sandra; Drees, Oliver; Paul, Mandy; Becirovic, Elvir; Kennel, Lea; Flauaus, Cathrin; Gross, Tilman; Wack, Gesine; Hohmann, Stephan W.; Nemirovski, Dina; Del Turco, Domenico; Biel, Martin; Geisslinger, Gerd; Michalakis, Stylianos & Schmidtko, Achim
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cGMP signalling in dorsal root ganglia and the spinal cord: Various functions in development and adulthood. British Journal of Pharmacology, 179(11), 2361-2377.
Schmidt, Hannes; Böttcher, Alexandra; Gross, Tilman & Schmidtko, Achim
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Distinct functions of natriuretic peptide receptor 2 in pain processing. 10th International Conference on cGMP Generators, Effectors and Therapeutic Implications 2022, Augsburg.
Gernighaus H.; Kennel L.; Kaiser A.; Zhou F.; Gross T.; Flauaus C.; Petersen J.; Kallenborn- Gerhardt W.; Schmidt H. & Schmidtko A.
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Functions of phosphodiesterases in pain processing. Gordon Research Conference Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases 2022, Les Diablerets, Switzerland.
Schmidtko A.
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Natriuretic peptide receptor 2/cGMP signaling in DRG neurons contributes to acute and chronic pain processing in mice. IASP World Congress on Pain 2022 Toronto, Canada.
Gernighaus H.; Kennel L.; Kaiser A.; Zhou F.; Gross T.; Flauaus C.; Petersen J.; Kallen-born- Gerhardt W.; Schmidt H. & Schmidtko A.
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Slick Potassium Channels Control Pain and Itch in Distinct Populations of Sensory and Spinal Neurons in Mice. Anesthesiology, 136(5), 802-822.
Flauaus, Cathrin; Engel, Patrick; Zhou, Fangyuan; Petersen, Jonas; Ruth, Peter; Lukowski, Robert; Schmidtko, Achim & Lu, Ruirui
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NO-sensitive guanylyl cyclase discriminates pericyte-derived interstitial from intra-alveolar myofibroblasts in murine pulmonary fibrosis. Respiratory Research, 24(1).
Aue, Annemarie; Englert, Nils; Harrer, Leon; Schwiering, Fabian; Gaab, Annika; König, Peter; Adams, Ralf; Schmidtko, Achim; Friebe, Andreas & Groneberg, Dieter
