Rezeptor- Sortierung durch tubuläre Microdomänen von Rab7-Endosomen in der Charcot- Marie-Tooth 2B Neuropathie

• Antragstellerin: Dr. Katja Burk, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427899738

Die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) ist eine erbliche Neuropathie, die das periphere Nervensystem befällt und zur Neurodegeneration führt. Bei autosomal-dominantem Charcot-Marie-Tooth Typ 2B (CMT2B) wird die Erkrankung durch Mutationen in der späten endosomalen Rab7-GTPase verursacht.In Neuronen sind Rab7-Endosome für den Transport von Wachstumsfaktoren wichtig: Nach Aktivierung durch ihren jeweiligen Liganden werden Wachstumsfaktor-Rezeptoren endozytiert, anschließend in Rab7-positive Endosomen sortiert und retrograd zum Soma transportiert, wo sie die Genexpression regulieren. Schließlich werden Rezeptoren durch Lysosome abgebaut.Die Hypothese dieses Projektes ist, dass Endosome in CMT2B-Rab7-Mutanten keine tubulären Mikrodomänen zur Rezeptorsortierung bilden können- ein Mechanismus der bisher für frühe Endosome beschrieben wurde um aktivierte Rezeptoren zu sortieren. Unsere Daten zeigen, dass auch späte Endosome solche Mikrodomänen ausbilden können und die Unfähigkeit, solche Mikrodomänen zu bilden, könnte das Sortieren der Rezeptoren von Rab7-positiven Endosomen in Lysosome verhindern. Dies wiederum würde zu einer defekten Signalkaskade des Rezeptors, einer Verzögerung des Rezeptorabbaus und schließlich einer Misregulation von Transkriptionsfaktoren führen. Wir werden diese Hypothese in Maus-DRG-Neuronen sowie in iPSZ-generierten motorischen und sensorischen Neuronen von gesunden Individuen und CMT2B-Patienten biochemisch und mikroskopisch untersuchen. Auf lange Sicht möchte ich die Mechanismen von Rezeptorsortierung und-Transport untersuchen, neue, nicht identifizierte Interaktoren entschlüsseln, welche für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien unerlässlich sind. Um mögliche Ziele zu finden, z.B. Durch siRNA-Screening-Ansätze, werde ich auch iPSZ-generierte Neuronen verwenden, bei denen der genetische Hintergrund aufgrund der Erkrankung verändert sein könnte. Somit möchte ich Grundlagenforschung mit (prä-) klinischer Forschung verbinden und den Sortierungsmechanismen in einem translationalen Kontext untersuchen, der sowohl die Neurowissenschaft als auch den medizinischen Bereich anspricht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen