Rezeptor- Sortierung durch tubuläre Microdomänen von Rab7-Endosomen in der Charcot- Marie-Tooth 2B Neuropathie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) ist eine erbliche Neuropathie, die das periphere Nervensystem befällt und zur Neurodegeneration führt. Bei autosomal-dominantem Charcot-Marie-Tooth Typ 2B (CMT2B) wird die Erkrankung durch Mutationen in der späten endosomalen Rab7-GTPase verursacht. In Neuronen sind Rab7-Endosome für den Transport von Wachstumsfaktoren wichtig: Nach Aktivierung durch ihren jeweiligen Liganden werden Wachstumsfaktor-Rezeptoren endozytiert, anschließend in Rab7-positive Endosome sortiert und retrograd zum Soma transportiert, wo sie die Genexpression regulieren. Abschließend werden diese Rezeptoren durch Lysosome abgebaut. Die Hypothese dieses Projektes war, dass Endosome in CMT2B-Rab7-Mutanten keine tubulären Mikrodomänen zur Rezeptorsortierung bilden können - ein Mechanismus der bisher für frühe Endosome beschrieben wurde um aktivierte Rezeptoren zu sortieren. Unsere Daten zeigen, dass auch späte Endosome solche Mikrodomänen ausbilden können, dass diese Sortierung den Abbau des Wachstumsfaktor-Rezeptors TrkB verhindert und TrkB erst nach dem Aussortieren seine Signalkaskade auslöst. Wir haben dieses Projekt in Maus-DRG-Neuronen umgesetzt und veröffentlicht. Im Weiteren haben wir mit der CRISPR/Cas Methode iPSZ Linien generiert und ein iPSZ labor aufgebaut. Wir sind nun in der Lage sensorische und Motorneurone zu generieren und haben bereits erste Ergebnisse aus diesen iPSZ linen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Axon guidance receptors: Endocytosis, trafficking and downstream signaling from endosomes. Progress in Neurobiology, 198, 101916.
Pasterkamp, R.J. & Burk, K.
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Held Up in Traffic—Defects in the Trafficking Machinery in Charcot-Marie-Tooth Disease. Frontiers in Molecular Neuroscience, 14.
Markworth, Ronja; Bähr, Mathias & Burk, Katja
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Tubular microdomains of Rab7-positive endosomes retrieve TrkA, a mechanism disrupted in Charcot–Marie–Tooth disease 2B. Journal of Cell Science, 134(20).
Markworth, Ronja; Dambeck, Vivian; Steinbeck, Lars Malte; Koufali, Angeliki; Bues, Bastian; Dankovich, Tal M.; Wichmann, Carolin & Burk, Katja
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A CRISPR/Cas9 generated knockout-knockin GFP-Rab7-iPSC line to study Charcot-Marie-Tooth 2B (CMT2B) Poster presentation, Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Related Motor Neuron Disease, Gordon Research Conference, Les Diablerets 2023
Katja Burk
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The endocytosis, trafficking, sorting and signaling of neurotrophic receptors. Progress in Molecular Biology and Translational Science, 141-165. Elsevier.
Burk, K.
