Die Entschlüsselung des Interaktoms der muskulären LAP Proteine (Erbin, Lano, Scribble), ihre Beteiligung am Recycling von Endosomen an der neuromuskulären Synapse, und ihre Rolle in der Myogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Said Hashemolhosseini
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427955420

Die Rolle der LAP (leucine rich repeat and PDZ domain containing) Proteine Erbin, Lano, und Scribble, in Skelett-Muskelzellen und an der Neuromuskulären Synapse (NMJ) ist weitestgehend unerforscht. Die vorläufigen Daten meiner Arbeitsgruppe zeigen, dass LAP Proteine in den verschiedenen Zellkompartimenten der NMJ, Muskelfaser, Nervendigung, und der terminalen Schwannzelle, differenziert exprimiert werden. Erstens, alle drei LAPs werden in Muskelfasern exprimiert und finden sich angereichert am postsynaptischen Apparat, wobei Erbin und Scribble nahezu perfekt mit den Aggregaten der nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren (AChR) ko-lokalisieren. Zweitens, die Abwesenheit von Erbin in vivo ist assoziert mit signifikant kleineren AChR Aggregaten an der NMJ und einer höheren Transkriptionsrate von Lano und Scribble. Drittens, früheren Studien zufolge interagiert die PDZ Domäne des Erbin mit ErbB Rezeptoren, was nicht für die Verankerung des Erbin an der NMJ wichtig ist. Viertens, kürzlich wurde berichtet, dass Scribble und Erbin am endozytärem Transport beteiligt sind; Scribble im Zentralnervensystem von Mäusen, Lano in Epithelzellen von Caenorhabditis elegans. Fünftens, Scribble ist ein Gerüst- und Zellpolaritäts-Protein und als solches bestimmt es das Schicksal von Muskel-Satellitenzellen. Erbin und Lano sind auch Gerüstproteine, aber ob sie eine Rolle in der Zellpolarität spielen ist nicht bekannt. Allerdings steigt die Transkriptmenge von Erbin und Lano während der Muskelzell-Differenzierung. Basierend auf all den bisherigen Erkenntnissen möchten wir uns mit den folgenden Fragen auseinandersetzen, um die biologische Rolle der LAP Proteine im Muskel besser zu verstehen: 1. Welche biologische Rolle spielen Erbin, Lano, und Scribble, in Muskelzellen und an der NMJ? In diesem Zusammenhang möchten wir das Interaktom aller drei LAPs in Muskeln entschlüsseln. 2. Sind die LAP Proteine an der NMJ involviert in endocytic recycling, beispielsweise der AChRs? 3. Beeinflussen Erbin oder Lano die Proliferation von Muskelstammzellen, so wie das kürzlich für Scribble berichtet wurde?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen