Effekte der intestinalen Mikrobiota und ihrer Metaboliten auf Immunrekonstitution und Graft-versus-Host Erkrankung bei Patienten nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation

• Antragstellerin: Dr. Sarah Lindner
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428031595

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HCT) ist für viele hämatologisch maligne Erkrankungen eine kurative Behandlung, jedoch sind weiterhin Graft-versus-Host Erkrankung (GVHD), Infektionen und Rezidiv Hauptursachen von Morbidität und Mortalität. GVHD tritt auf, wenn die Spenderzellen die Empfängerzellen als fremd erkennen und eine lebensbedrohliche Immunreaktion initiieren. Die zur Prävention und Behandlung von GVHD verwendeten immunsuppressiven Strategien sind nur zum Teil wirksam und erhöhen das Infektions- und Rezidivrisiko. Ein vielversprechender Ansatz GVHD zu reduzieren, aber die Immunfunktion intakt zu lassen, ist die komplexen Gemeinschaft von Mikroorganismen, die im Darm leben, die sog. intestinale Mikrobiota, zu beeinflussen. In den letzten Jahren haben Next-Generation-Sequenzierung Studien, in denen die intestinale Mikrobiota von Mäusen und Patienten nach allo-HCT untersucht wurde, einen signifikanten Zusammenhang zwischen intestinalen Mikrobiota und Transplantoutcome gezeigt, der genaue Mechanismus ist jedoch nicht gut verstanden. In unserem Forschungsprojekt werden wir in Ziel 1 die Erholung der intestinalen Mikrobiota nach allo-HCT und deren Zusammenhang mit Immunrekonstitution untersuchen. Wir werden mukosa-assoziierte invariante T-Zellen (MAITs) priorisieren aufgrund ihrer kritischen Rolle bei der Immunantwort auf mikrobielle Invasion innerhalb der Lamina propria. Wir werden Fluoreszenz-aktivierte Zellsortierung (FACS) Analysen an verschiedenen Zeitpunkten durchführen und Spender-Empfänger-Chimärismen von FACS-gereinigten MAITs an optimalen Zeitpunkten mit Short-Tandem-Repeat-Polymerase-Kettenreaktion ermitteln. Zusätzlich werden wir Outcome-, Mikrobiota- und Metabolom-Daten korrelieren, um den Zusammenhang mit MAIT- und Immunrekonstitution zu untersuchen. In Ziel 2 werden wir ein metabolomisches und lipidomisches Profiling von Stuhlproben von Mäusen mit und ohne GVHD durchführen, um die von der Mikrobiota-abgeleiteten Metaboliten zu identifizieren, die zur GVHD beitragen (Unterziel 2.1). Zusätzlich werden wir mit Algorithmen Biosynthesegencluster vorherzusagen, die auf Bakterien weisen, die wir dann in keimfreien GVHD-Modellen mono-kolonisieren (Unterziel 2.2). In Ziel 1 erwarten wir einen Zusammenhang zwischen MAIT- und Immunerekonstitution nach allo-HCT mit akuter GVHD und weiteren Transplantoutcomes zu finden, sowie mit Merkmalen der intestinalen Mikrobiota, insbesondere Alpha-Diversität, einzelnen Taxa oder mikrobielle Stoffwechselwegen. In Ziel 2 erwarten wir Zwischenprodukte des Riboflavinstoffwechsel in verminderter Häufigkeit in den GVHD Mäusen zu finden. In den mit den Bakterien aus Unterziel 2.1 mono-kolonisierten Mäusen erwarten wir GVHD zu verbessern bzw. zu verschlimmern. Dieses Forschungsprojekt wird helfen die Mechanismen aufzuklären, mit denen, die intestinale Mikrobiota Immunrekonstitution und GVHD beeinflusst, und neue Strategien für die Prävention und Behandlung der GVHD zu definieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Marcel van den Brink, Ph.D.