Zelluläre Stratifikation atopischer inflammatorischer Kreisläufe

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Thiel
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 409525714

Zellen des angeborenen Immunsystems spielen bei der Nahrungsmittelallergie eine wichtige Rolle, wobei Antigen-präsentierende Zellen (APZ) die Ausprägung der T-Zellantwort beeinflussen, während Mastzellen (oder Basophile) die wichtigsten Effektorzellen bei Typ-1 allergischen Reaktionen sind. In der 1. Förderperiode (FP) entwickelten wir einen Basophilen-Aktivierungstest (BAT) als Routineverfahren bei den Studienteilnehmern. Der CDSENS-Wert, die Antigenkonzentration, die eine Aktivierung von 50 % der Basophilen auslöst, korrelierte stark mit der Schwellendosis bei der oralen Nahrungsmittelprovokation, was darauf hindeutet, dass der BAT für die Bewertung der Entwicklung der Reaktionsschwelle bei der Desensibilisierung eine starke diagnostische Vorhersagekraft hat. Mit unserem BAT wurden auch signifikante Unterschiede zwischen toleranten und allergischen Personen bei der Phosphorylierung von S6 in plasmazytoiden und klassischen dendritischen Zellen festgestellt.Um die Induktion von Phosphorylierungsmustern, Aktivierungs- und Inhibitionsmarkern während der Basophilen-Aktivierung zu beurteilen, wurde die Massenzytometrie eingesetzt. Wir beobachteten eine signifikant unterschiedliche Induktion von Oberflächenmolekülen wie CD300a, CD33 und CD32b bei toleranten und allergischen Spendern, was darauf hindeutet, dass es sich um interessante Biomarker-Kandidaten bei der Nahrungsmittelallergie handelt. Schließlich haben wir die Aktivierung von APZ drei Tage nach der Allergenstimulation untersucht und dabei atopische Polarisierungsprofile verschiedener APZ-Untergruppen bei allergischen Spendern identifiziert, aber auch eine veränderte Expression von regulatorischen Rezeptoren (CD103, PDL1, CTLA4), die bei der Desensibilisierung eine Rolle spielen könnten. Wir werden diese inzwischen gut etablierten Assays für die Verlängerungsstudien in der 2. FP weiterführen, um den Datensatz zu vervollständigen. Zudem wollen wir überprüfen, ob diese Signaturen auch bei anderen Typ-2-Erkrankungen gefunden werden können. Der massenzytometrische BAT-Assay soll zu einem konventionellen Durchflusszytometrie-Assay weiterentwickelt werden. Darüber hinaus werden wir auf unseren Erkenntnissen über die APZ-Polarisierung durch Nahrungsmittelallergene aufbauen und untersuchen, ob verschiedene Mediatoren, miRNAs oder kurzkettige Fettsäuren den APZ-Phänotyp während der Allergenstimulation verändern (in Zusammenarbeit mit B5 und C2), und wie diese verschiedenen APZ-Untergruppen das T-Zell-Priming funktionell beeinflussen können. In diesem Assay-System werden wir ein Pan-HLA-DR-Peptid namens PADRE verwenden, welches eine breite Aktivierung von naiven wie auch von Gedächtnis-CD4+-T-Zellen ermöglicht. Insgesamt sollen unsere Daten dazu beitragen, die Rolle der angeborenen Immunzellen bei der Auslösung und Aufrechterhaltung von Nahrungsmittelallergien und der Toleranzentwicklung besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 339: Nahrungsmittelallergie und Toleranz (Food@)
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Margitta Worm