Die Regulation der CerS4 in humanen Kolonepithelzellen und ihr Einfluss auf die Kolonkanzerogenese

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sabine Grösch
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428183001

Lipide sind nicht nur wichtige Energielieferanten für die Zelle sondern sie sind auch Hauptbestandteil von zellulären Membranen und fungieren als Signalmoleküle in der inter- und intra-zellulären Kommunikation. Sowohl in Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung als auch in humanen Kolontumoren zeigt sich eine deutliche Deregulation verschiedener Lipide unter anderem auch von Sphingolipiden. Veränderungen in Sphingolipiden beeinflussen die Membranbarriere Funktion von Darmepithelzellen, die Migration von Immunzellen und haben Einfluss auf verschiedene Stresssignalwege. Sie sind wesentliche Bestandteile von spezifischen Membrandomänen, den sogenannten lipid rafts, die sich weiterhin durch eine Anreicherung von Cholesterol und Ansammlung von verschiedener Membranproteinen auszeichnen. Sie dienen als Membransignalplattformen innerhalb derer Membranproteine mit intrazellulären Proteinen in Kontakt kommen und zelluläre Signalwege aktivieren. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass speziell die CerS4 in humanen Kolontumoren im Vergleich zu Kontrollgewebe signifikant runterreguliert ist. Da dies bereits in Tumoren mit einem UICC I Stadium auftritt, ist es ein sehr frühes Ereignis in der Tumorigenese. Wir möchten daher herausfinden, welche regulatorischen Ereignisse zu einer Runterregulation der CerS4-Expression in Kolontumoren führen und wie sich dies auf zelluläre Signalwege in Tumorzellen auswirkt. Anhand von Kolonepithelzelllinien und primären Kolonoragnoiden/Kolonepithelzellen, isoliert aus humanen Kolongewebe (Kontroll-und Tumorgewebe), soll die endogene Regulation der CerS4 Expression auf Transkriptionsebene und post-transkriptional untersucht werden. In weiterführenden Studien sollen in CerS4 deregulierten Zellen Proliferation, Migration/Invasion in vitro und in vivo bestimmt werden. Weiterhin soll in Zellen mit unterschiedlicher CerS4 Expression untersucht werden, wie sich die Deregulation dieses Proteins auf die Zusammensetzung der Membranlipide, Membranproteine und zelluläre Signalwege auswirkt. Ziel dieser Untersuchungen ist es, herauszufinden, ob die Deregulation der CerS4 Expression in humanen Kolonepithelzellen zur Tumorigenese beiträgt und welche zellulären Signalwege dadurch beeinflusst werden. Letztlich möchten wir herausfinden, welchen Stellenwert die CerS4 als neuer Tumormarker für die Kolonkanzerogenese hat.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen