Die Regulation der CerS4 in humanen Kolonepithelzellen und ihr Einfluss auf die Kolonkanzerogenese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Sphingolipide sind Bestandteile von zellulären Membranen und spielen als Signalmoleküle eine wichtige Rolle in der Zellkommunikation. Zentrale Enzyme der Sphingolipid de novo Synthese sind sechs verschiedenen Ceramidsynthasen (CerS) 1-6, die unterschiedliche Substratspezifitäten aufweisen und in Geweben unterschiedlich stark exprimiert werden. In Darmgewebe wird vor allem die CerS2,4,5,6 exprimiert und nur sehr gering die CerS1 und CerS3. Wir konnten feststellen, dass in humanen Kolontumoren die CerS4 Expression stark vermindert ist im Vergleich zu Kontrollgewebe. In diesem Projektantrag untersuchten wir die molekularen Mechanismen, die zu einer Repression der CerS4 Expression in Kolonepithelzellen führt und welche Auswirkungen diese Runterregulation auf die Kolonkanzerogenese hat. Unsere Ergebnisse haben gezeigt, dass die CerS4 Expression in Kolonepithelzellen sowohl durch Hypoxie runterreguliert wird, als auch durch die Aktivität von Histondeacetylasen (HDAC). Die Regulation der CerS4 erfolgt dabei auf Promotorebene und auf mRNA-Ebene (3`-UTR). Hypoxie tritt in nicht ausreichend vaskularisierten Bereichen von soliden Tumoren auf und Histondeacetylasen sind häufig überexprimiert in Tumoren. Beide Phänomene sind mit tumorfördernden Mechanismen assoziiert. Wir konnten weiterhin zeigen, dass eine verminderte Expression der CerS4 in undifferenzierten Kolontumorzellen, die dem späten Tumorstadium UICC IV entsprechen, einen proliferations-fördernden Effekt hat und mit metabolischen Veränderungen in der Zelle einhergeht. Die Zellen können durch eine verstärkte Expression von zellulären Transportproteinen mehr Glucose, Glutamin und Fettsäuren in die Zelle aufnehmen, welche über den Pentosephosphatweg u.a. zu Vorstufen von Nukleotiden umgebaut werden oder auch zur Energiegewinnung herangezogen werden. Hingegen zeigten unsere Studien an Mäusen und auch an humanen Kolontumorzellen die einem frühen Tumorstadium ähnlich sind, dass die Runterregulation der CerS4 in der frühen Kanzerogenese eher einen protektiven Effekt hat. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die CerS4 Expression in späten Kolontumorstadien als Biomarker herangezogen werden kann und mit einer schlechten Prognose für die Patienten einher geht. Die metabolischen Veränderungen in diesen Zellen, die durch eine verringerte CerS4 Expression induziert werden, können neue Zielmoleküle für eine personalisierte Tumortherapie darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
How sphingolipids affect T cells in the resolution of inflammation. Frontiers in Pharmacology, 13.
Hartel, Jennifer Christina; Merz, Nadine & Grösch, Sabine
-
T-Cell-Specific CerS4 Depletion Prolonged Inflammation and Enhanced Tumor Burden in the AOM/DSS-Induced CAC Model. International Journal of Molecular Sciences, 23(3), 1866.
El-Hindi, Khadija; Brachtendorf, Sebastian; Hartel, Jennifer Christina; Oertel, Stephanie; Birod, Kerstin; Merz, Nadine; Trautmann, Sandra; Thomas, Dominique; Weigert, Andreas; Schäufele, Tim J.; Scholich, Klaus; Schiffmann, Susanne; Ulshöfer, Thomas; Utermöhlen, Olaf & Grösch, Sabine
-
Hypoxia induced deregulation of sphingolipids in colon cancer is a prognostic marker for patient outcome. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Molecular Basis of Disease, 1870(1), 166906.
El Hindi, Khadija; Brachtendorf, Sebastian; Hartel, Jennifer C.; Renné, Christoph; Birod, Kerstin; Schilling, Karin; Labocha, Sandra; Thomas, Dominique; Ferreirós, Nerea; Hahnefeld, Lisa; Dorochow, Erika; Del Turco, Domenico; Deller, Thomas; Scholich, Klaus; Fuhrmann, Dominik C.; Weigert, Andreas; Brüne, Bernhard; Geisslinger, Gerd; Wittig, Ilka ... & Grösch, Sabine
