Rolle der Innate Lymphoid Cells (ILC) in der soliden Organtransplantation

• Antragstellerin: Professorin Katja Kotsch, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428193823

Durch die Entwicklung moderner Immunsuppressiva konnte das Kurzzeitüberleben von soliden Organtransplantaten innerhalb der letzten Jahrzehnte deutlich gesteigert werden, jedoch weist ein erheblicher Anteil an Nieren- und Lebertransplantaten weiterhin eine limitierte Langzeitfunktion auf. Dies ist auf die zunehmende Verwendung von Organen mit sogenannten erweiterten Spenderkriterien (engl. ECD) zurückzuführen. Neben dem Spenderalter gelten Hirntod (BD) und Ischämie-Reperfusionsschaden (IRI) als Risikofaktoren für die Transplantatqualität. Wir konnten bereits eine hohe Expression des NK-Zell assoziierten Rezeptors NKG2D in seneszenten Nierentransplantaten zeigen, welche mit der Transplantatfunktion korreliert. Ebenso belegen unsere bisherigen Daten, dass der Spenderhirntod deutliche organspezifische Repopulationen von Zellen des angeborenen Immunsystems nach sich zieht. Mit der Entdeckung der sogenannten Innate Lymphoid Cells (ILC) existiert eine Familie von hauptsächlich gewebsständigen Zellen des angeborenen Immunsystems, die in zahlreiche Prozesse erwünschter sowie unerwünschter Immunreaktionen involviert ist. Ihre Rolle im Kontext der soliden Organtransplantation ist jedoch kaum untersucht. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass die gesunde Niere u.a. gewebsständige ILC Typ 2 Zellen aufweist, welche potenziell regenerative Eigenschaften besitzen; diese Population verschwindet jedoch nach experimenteller Nierentransplantation im Mausmodell fast völlig, während potentiell pro-inflammatorische NK-Zellen das Organ infiltrieren. Weiterhin konnten wir erste Daten gewinnen, die auf eine Veränderung der ILC-Komposition im Alter hindeuten. Wir planen daher die detaillierte Untersuchung der intra-renalen ILC Subpopulationen unter besonderer Berücksichtigung der Risikofaktoren Alter, BD und IRI. Wir möchten verstehen, mit welchen Veränderungen innerhalb der unterschiedlichen ILC-Zellpopulationen diese Organkonditionen einhergehen, ob dadurch ein eher inflammatorisches oder regeneratives Milieu erzeugt wird und welche Konsequenzen sich für das Transplantatüberleben ergeben. Im murinen Transplantationsmodell planen wir weiterhin, die ILC-Komposition und Funktion nach Transplantation zu beobachten und die Migration von ILCs innerhalb des Transplantats sowie in anderen Organen des Empfängers zu charakterisieren. Ob diese Vorgänge mit einem veränderten Transplantatüberleben assoziiert sind, werden wir mittels therapeutischer Intervention von ILCs adressieren. Da die Zytokine Interleukin-33 und Interleukin-25 an der ILC2-vermittelten Nierenregeneration beteiligt sind, werden wir testen, ob durch die Behandlung von Organspender bzw. Empfänger eine Transplantatschädigung verringert werden kann und ob ILC2 eine Schlüsselrolle in diesem Prozess zukommt. Das translationale Potenzial unserer Resultate werden wir durch den Vergleich mit Untersuchungen an humanen Transplantatbiopsien bewerten.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1937: Innate Lymphoid Cells