Das Neuropeptid Neuromedin U fördert die Entstehung von atopischer Dermatitis durch Stimulation von ILC2

• Antragsteller: Dr. Christoph Siegfried Niki Klose
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428194357

Angeborene Lymphozyten (ILCs) sind wichtig für die Regulation von entweder schützenden oder schädlichen Immunantworten an epithelialen Oberflächen. Wie kürzlich beschrieben regulieren Neurone ILCs in Geweben durch Sekretion von Neuropeptiden wie Neuromedin U (NMU). Wir konnten kürzlich zeigen, dass cholinerge Neurone NMU produzieren und damit ILC2s und Typ-2-Immunantworten über Neuromedin-U-Rezeptor 1 stimulieren. Exzessive Typ-2-Immunantworten kennzeichnen atopische Erkrankungen wie atopische Dermatitis, allergisches Asthma, Heuschnupfen und Lebensmittelallergien, die in Industrieländern pandemische Ausmaße angenommen haben. Wie jedoch neuronale Faktoren wie NMU atopische Erkrankungen fördern und wie Neurone mit ILC2s bei Entzündung der Haut interagieren ist wenig verstanden. Mit Hilfe von sehr neuen genetischen Modellen versucht dieser Antrag die ersten Schritte vorzuschlagen, um diese Fragen zu beantworten. Die erwarten Ergebnisse haben große Bedeutung für die Prävention und Therapie von atopischen Erkrankungen.Ziel 1: Die Bedeutung der NMU-NMUR1 Achse für die Entstehung der atopischen Dermatitis zu analysierenDie schädliche Rolle von ILC2s in atopischen Erkrankungen zeichnet sich ab. Verfügbare Daten zeigen überzeugend, dass Neurone, ILC2s und Alarmine Teil von gewebsspezifischen Schalkreisen sind, welche die Hautentzündung bei der atopischen Dermatitis fördern, aber uns fehlen Einblicke in die molekularen Einzelheiten. Unsere Vordaten zeigen eine essentielle Rolle für die NMU-NMUR1 Achse bei der atopischen Dermatitis. Nun wollen wir verstehen wie NMU ILC2s aktiviert und somit atopische Dermatitis fördert, wie ILC2s auf NMU Stimulation reagieren und wie NMU mit Alarmine und Interferone, die bereits mit atopischer Dermatitis in Maus und Mensch in Verbindung gebracht wurden, zusammenspielt. Schließlich, möchten wir das gesamte transkriptionale Netzwerk in ILC2s untersuchen, das von NMU kontrolliert wird.Ziel 2: Herauszufinden wie die Interaktion von NMU+ Neuronen und ILC2s atopische Dermatitis reguliertWelche Rolle Neurone spielen die Homöostase von gesunden und kranken Organen über die Regulation von Immunzellen zu steuern, ist eine der herausragenden, fundamentalen Fragen in unserem Feld. Wir möchten untersuchen wie die Gruppen von NMU+ Neuronen zusammengesetzt sind, wie sie die Interaktion mit ILC2s fördern und wie sie sich während Entzündung der Haut verändern. Um die Genexpression und Funktion von Neuronen direkt zu untersuchen, haben wir elegante genetische Modelle entwickelt, die es uns erlauben die Genexpression in der gesunden und in der entzündenden Haut zu messen. Schließlich, verwenden wir DREADD-Rezeptoren um die Aktivierungsschwelle von NMU+ Neuronen spezifisch zu verändern Diese Experiment werden es uns erlauben Rückschlüsse zu ziehen, wie NMU+ Neurone atopische Dermatitis regulieren.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1937: Innate Lymphoid Cells